肿瘤化疗与遗传多态性-终稿(刘泽源主任）

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1、肿瘤化疗与遗传多态性chemotherapy＆polymorphisms307医院刘泽源内容药物基因组学概况、研究策略、国际研究现状、发展趋势等肿瘤药物基因组学研究现状及应用我室开展的工作及发展计划药物代谢酶的药物基因组学研究药物转运体的药物基因组学研究抗肿瘤药物的药物基因组学研究一、药物基因组学有反应无反应毒性反应药物反应的个体差异给予一个群体同一种药物药物反应的个体差异不良反应OftenUnpredictable!药物反应的个体差异年龄老年成年儿童婴儿体重性别身高遗传因素环境因素饮食/吸烟/合并用药并发疾病疾病进程影响药物反应个体差异的因素1997年6月，世界上第一个独特的基因与

2、制药公司由金赛特（巴黎）实验室宣布成立，Abbott-Geneset两大制药公司共同发起了药物基因组计划Abbott-GenesetAlliance的诞生，标志着药物基因组学时代的到来。药物基因组学(Pharmacogenomics）是基于功能基因组学和分子药理学研究遗传因素与药物反应相互关系的一门新兴学科。遗传多态性是药物基因组学的基础自然界中，某一群体同种生物常在某些方面有所不同，存在两种或两种以上变异型的现象称为遗传多态性。遗传多态性是药物基因组学的基础。人类基因0.1%的变化产生出300万种同质异构体，主要表现在单核苷酸的多态性（SNPs）。多态性的存在导致了许多药物治疗中药

3、效和不良反应的个体差异。候选基因研究是药物基因组学研究的主要策略之一从已知的药物代谢通路或疾病的发病机理上寻找可能与药物反应相关的基因，通过评估这些基因上的单核苷酸多态性（SNPs）在特定药物暴露人群中的基因型频率来研究它们和药物反应之间的相关性。如果检验结果阳性，则提示该敏感性基因可被假定为直接影响药物反应的基因。药物基因组学的技术平台1基因组学平台测序、基因芯片等2蛋白质组学平台双向蛋白电泳技术、蛋白质分析技术、蛋白芯片技术等3生物信息学平台数据处理信息学药物基因组学对药物研发和应用的潜在益处1新药物靶点的鉴定2指导新药物研发全过程临床前、上市前、上市后期3个体化用药增加首剂处方

4、的有效性避免毒副反应节约医疗费用4挽救过去在临床试验中未通过的药物临床试验与药物基因组学研究临床试验控制了诸多影响药物疗效的因素，如治疗方式、药物剂量、治疗时间和患者对药物的依从性，从而消除了许多可能的混杂因素的影响。在临床研究中，通过适当的试验设计，能够观察到基因、药物及基因—药物交互作用对疾病病程的影响。Ⅰ期临床试验受试对象数目偏少限制了药物基因组学在药物代谢过程的遗传变异研究的应用Ⅱ期临床试验对后期试验的设计和患者的选择有一定的参考价值Ⅲ期临床试验用来鉴定参与药物疗效或不良反应的关键基因Ⅳ期临床试验有助于识别与药物不良反应有关的重要的基因变异临床试验与药物基因组学研究FDA药物

5、基因组学资料呈递指导准则(GuidanceforIndustrypharmacogenomicDataSubmissions）美国FDA在2005年3月公布了药物基因组学资料呈递指导准则。这份具有建议性的辅导手册中，解释了FDA将如何评价各项药物基因组资料以及哪些资料可用于行政决定中，鼓励研究者在药物研发过程中进行药物基因组测试。FDA尝试将这一新的领域与药物研发整合，希望进一步提高新药的安全性和有效性，以保障逐渐形成的法规政策和药物研发过程是以最先进的科学知识为依据。因此药物基因组学的研究资料对其药物研发过程具有重要的作用。在下列情况下药厂必需提供药物基因组学资料如果这些资料对说明

6、该药物标签上的剂量、安全性或有效性具有重要参考价值在含有某一遗传学标志物的亚组人群中进行的药物临床试验有效的生物标志物,即患者的遗传学变异已被证实与其对某些药物的反应相关这些必需提交的药物基因组学资料会影响FDA对这些药物的决策对于大多数其他的药物基因组学资料,例如这些资料并非作为临床试验或销售申请的一部分,则无强制要求,但FDA鼓励其自愿提交。自愿提交的资料不影响FDA的决策在下列情况下药厂自愿提供药物基因组学资料二、肿瘤药物基因组学研究抗肿瘤药物具有自身的特点抗肿瘤效应具有明显的量效关系，抗肿瘤作用增强的同时通常毒性也增加治疗窗通常较窄，患者的治疗剂量往往是药物的最大耐受剂量常多

7、药联合应用，具有潜在的相互作用基于多参数的剂量分层也不能解决这种多样性FDA批准的药物标签上的药物基因组学生物标记药物生物标记有代表性的标签甲磺酸伊马替尼imatinibmesylate胃肠道间质瘤C-KIT表达“…在体外，甲磺酸伊马替尼能够抑制c-kit活性突变体的胃肠道间质肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡…”他莫昔芬TamoxifenCYP2D6突变体“…此酶具有遗传多态性，例如，15-20%的亚洲人可能是弱代谢者，而高加索人和黑人，弱代谢者的概率为3-5%