动脉导管未闭发病机制及药物治疗研究进展

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1、万方数据·448·西南国防医药2010年4月第20卷第4期综述·讲座动脉导管未闭发病机制及药物治疗研究进展蒋少华，陈忠东[关键词】动脉导管未闭；发病机制；药物治疗中图分类号R543文献标识码A文章编号1004-0188(2010)04-0448—03doi：10．3969／j．issn．1004-0188．2010．04．046动脉导管是胎儿时期重要的血流通道。由于胎儿肺泡处于闭合状态，大部分肺动脉中的血经动脉导管流入降主动脉，供应腹腔脏器及下肢。通常来说，动脉导管的这种功能在胎儿娩出后即停止。据报道，在绝大多数足月新生儿中，动脉导管的功能闭合发生在48

2、h内。由于动脉导管在胎儿时期处于开放状态，而出生后即闭合。因此，对动脉导管未闭(PDA)发病机制的阐述，有赖于对出生后动脉导管闭合机制的研究。目前研究发现，出生后动脉导管的闭合是多种复杂机制相互作用的结果。其中，动脉血氧分压升高、局部和循环中前列腺素E：浓度下降，这两者是引起动脉导管闭合的最重要的原因。此外，一氧化氮在动脉导管闭合中的作用也得到深入研究。1前列腺素E：对动脉导管开放和闭合的影响在胎儿动脉导管中能产生一些血管扩张因子，对维持导管的开放具有重要作用，其中前列腺素E：(PGE：)是作用最强的。PGE：通过作用于其受体，引起腺苷酸环化酶的激活，从

3、而提高细胞内环腺苷酸(cAMP)的浓度。cAMP浓度的提高，抑制了导管平滑肌细胞对钙离子的收缩反应。除了导管局部产生的PGE：之外，胎儿导管也接受主要来自胎盘的循环PGE：的作用。肺是前列腺素的主要代谢场所，而在胎儿中肺血流量少导致前列腺素的代谢减少，从而使循环中的前列腺素浓度达到很高的水平。当胎儿出生后，由于前列腺素的胎盘来源丧失，肺膨胀后前列腺素在肺的代谢增加，以及动脉导管中前列腺素受体数量的减少，这些综合因素的作用促使导管的关闭⋯。众所周知，早产儿中PDA发病率明显高于足月儿。研究发现，早产儿动脉导管中PGE：对导管细胞上G蛋白耦联受体的结合程度明

4、显增高，从而使G蛋白耦联受体介导的细胞内蛋白激酶A活性增高，引起细胞内cAMP浓度的增加心】。发育生物学研究亦证实，胎儿动脉导管中磷酸二酯酶活性随着胎儿的发育而不断增高，导致细胞内cAMP和cGMP的降解增多，从而使后期妊娠胎儿动脉导管对PGE，的扩血管反应降低¨3。虽然PGE：是维持导管扩张的重要因子，但研究发现，在妊娠时使用前列腺素合成酶抑制剂降低PGE：水平，却阻碍了出生后导管的闭合。进一步研究发现，这是由于降低了动脉导管平滑肌细胞上钙通道和钾通道的表达”。。2氧诱导的出生后动脉导管闭合出生后动脉导管处的氧分压从18～28姗Hg上升至作者单位：85

5、0007拉萨，西藏军区总医院胸心外科40—60mmHg，氧分压的上升刺激动脉导管发生收缩。现已发现多种机制促成这种氧诱导的导管收缩。由于抑制导管平滑肌细胞上的电压门控钾通道，动脉氧分压的升高使导管平滑肌细胞去极化。在对新生兔动脉导管的研究中观察到，这种去极化的过程伴随细胞内钙离子浓度的增高p’。另外研究还发现，氧诱导的导管收缩能被氰化物抑制，提示细胞色素∞和细胞色素P450可能参与导管收缩的过程。细胞色素P450的激活引起导管内皮细胞和平滑肌细胞中的内皮素1的释放，从而引起内皮素受体介导的导管收缩。在胎儿中，钙离子和内皮素1可能是维持胎儿导管紧张性的主要

6、因素。胎儿导管平滑肌细胞对钙离子的收缩反应要显著高于主动脉或肺动脉的平滑肌细胞。通过对鸡动脉导管的研究，更全面地揭示了这种氧诱导的导管收缩作用机制，该研究发现包括线粒体电子传递链、电压门控钾通道、Rho激酶，均是该机制中的一系列效应分子坤1’。目前通过转基因方法证实了钾离子通道在氧诱导的导管收缩中的作用。该研究将氧敏感钾通道蛋白基因导人早产兔动脉导管细胞中，结果发现氧诱导的导管收缩反应明显提高。说明氧敏感钾离子通道在导管出生后闭合中发挥重要作用悼1。以上对氧诱导的动脉导管闭合的分子生物学研究发现，为认清动脉导管未闭的发病机制及如何用药物及基因治疗研究开辟

7、了一条新的途径。早产儿动脉导管的平滑肌细胞和内皮细胞上是否缺失对氧敏感的受体或钾离子通道等，这些问题值得深入研究。3一氧化氮对动脉导管开启的作用近年来，一氧化氮(NO)在维持胎儿动脉导管开放中的作用也得到研究。在动脉导管内皮细胞和外膜中均发现存在NO合成酶。在早期妊娠和出生后，NO被发现在维持动脉导管的开放中起重要作用一J。NO的前体物质，如硝普钠和三硝酸甘油酯，能引起细胞内cAMP和环鸟苷酸(cGMP)浓度升高，从而使导管处于扩张状态。动物实验发现NO能诱导缓激肽介导的动脉导管扩张，并推断NO在胎儿中对维持动脉导管的开放对PGE：起辅助作用¨⋯。4药物

8、治疗动脉导管未闭目前临床用于治疗新生儿动脉导管未闭的药物主要有吲哚美辛(消炎痛)