溶酶体贮积症治疗药物研究进展

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1、溶酶体贮积症治疗药物研究进展溶爾体是一种细胞器，其内部含冇60多种酸性水解酶，可降解各种生物大分子，如核酸、蛋口质、脂质、粘多糖及糖原等。当溶酶体酶出现缺陷时，就会导致特定生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积，从而使得溶酶体发生肿胀,细胞变得臃肿失常,细胞功能受到严重影响，最终导致-系列疾病，统称为溶酶体贮积症(Lysosomalstoragedisease,LSD)(见表1)。溶酶体梅缺陷的克接原因是编码梅的基因发生突变，故绝人多数LSD为常染色体隐性遗传，是一组较常见的遗传性代谢疾病。据统计，LSD在新生儿中的病患率约

2、为万分Z5。目前，大多数LSD尚无有效治疗手段，•其预后不良，给患者家庭和社会带来严重的将神和经济负担。2003年，冇数种LSD治疗药物通过美国食品药品管理局(FDA)审批正式上市，人们对这类疾病的兴趣明显增加。虽然长期以来，大多数人型制药企业都对LSD市场兴趣不人，但实际上开发LSD治疗药•物仍冇其独特的吸引力，例如:LSD病理学机制目前已经比较明确;某些LSD的治疗可采用较为直接的干预方式(如酚替代疗法)；和关新药冇可能通过加速审批方式进行审批;如果取得罕见病用药(orphandrug)资格,上市新药可得到为期数年的独占

3、销伟期(美国为7年，欧洲为10年)；制药公司可以为药品制定一个具有高额利润的溢价价格(平均毎位LSD患者每年药费达17万美元)。据专家预测，到2008年，大约有8种LSD冇望获得治疗，LSD治疗药物的销售总值冇可能超过19亿美元。戈谢病:不断增长的市场戈谢病(Gaucher'sdisease,乂称高雪病)是由于衙萄糖脑昔脂酚(GCR)缺乏所致，同时也是第一种应用酶替代疗法进行治疗的疾病。1991年，Genzyme公司首先推出第一代酶替代治疗约物Ceredase(alglucerase,从胎盘中提取的GCR)。随后,在1994

4、年和1997年,第二代产品Cerezyme(imiglucerase,重组GCR)乂分别在美国和欧洲上市。H那时起，戈谢病治疗药物销伟额便以28%的复合年増长率稳定増长。据统计，全壯界H前大约有5000〜6000名戈谢病患者，其中，在80个国家有大约4200名患者在接受Cerezyme治疗。在2003年和2004年，Cerezyme销售额分别达到7.39亿美元和8.394亿美元，增长率达到14%;2005年此药销售额预测值为&7亿〜8.9亿美元。尽管戈谢病市场目前已经进入成熟期，但由于每位患者的给药剂量较以前有所加大，以及随

5、着诊断技术的提爲，戈谢病患者确诊人数也在逐渐增多，因此，戈谢病市场在未來儿年中仍将持续增K。从商业角度而言，Cerezyme在戈谢病市场中取得了相当大的成功，究其原因，主要包括以下儿个方而:①Cerezyme能够显著改善戈谢病患者的病理牛■理;②戈谢病患者的平均寿命相对较长;③戈谢病患者人数相对较多。至于其他嗨替代治疗药物是否也能取得类似Cerezyme那样的成功，目前还难以下结论。2003年7月，Actelion制药公司研制的首个戈谢病口服小分子治疗药物美格鲁特(Miglustat,商品名为Zavesca)正式在美国上市。

6、美格鲁特为術萄糖7TT酰鞘氨醇(glucosylccramide)合成酶抑制剂，通过降低匍萄糖甘酰勒氨醇的生物合成率，减少其在溶酶体中的贮积，有助于改善患者肝脾肿大等症状，促进体内血色素浓度和血小板计数水平的恢复。美格鲁特是目前酶替代疗法的一种补充治疗手段。法布里病:市场规模会超过戈谢病市场吗？法布里病(Fabrydisease)是一种山于a•半乳糖昔酶缺乏所引起的X连锁遗传病，患者常•常•会因神经酰胺三己糖昔(globotriaosylceramide,Gb3)在肾脏、心脏和神经系统中缓慢贮积，而在40〜50岁间出现特征

7、性的心搏停止、卒中和肾功能衰竭。在2001年，欧盟批准Genzyme公司的Fabrazyme(agalsidasebeta)和TranskaryoticTherapies(TKT)公司的Replagal(agalsidasealfa)用于治疗法布里病。这两种药物均为a-半乳糖背酶制剂，只是來源于不同的细胞系。在美国市场，Genzyme公司由于临床开发计划领先一步，因而率先取得FDA批准，并获得为期7年的独占销伟期。2004年，Genzyme公司顺利完成了一项Fabra-zyme的IV期临床验证试验，该公司计划于2005年上半

8、年向FDA递交一份生物制品许可申请(BLA)补充材料,以便在修改药品说明巧时添加有关试验结果。据统计，全世界目前大约有4000〜5000名法布里病患者，其中，有40个国家的人约1400名法布里病患者在使用Fabrazymeo在2004年，Fabrazyme全球销售额己经达到2.096亿美元