脑缺血-再灌注损伤及其治疗策略

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1、脑缺血-再灌注损伤及其治疗策略指导:林青关键词:脑缺血一再灌注损伤;中西医疗法;综述中图分类号:R743文献标识码:A文章编号:1007-2349(2007)03-0053-03脑血管疾病是一组严重危害人类健康的疾病,目前已成为人类致残和死亡的重要原因之一。早期溶栓是治疗急性缺血性脑卒中最有效的措施,但由于溶栓时间窗(W3h)的限制,只有少数(约5%)的病人得益于溶栓治疗。且溶栓后再灌注引起的颅内出血、脑水肿等严重并发症也限制着溶栓治疗的推广应用。如何减轻再灌注损伤成为了提高急性缺血性脑卒中疗效的关键之一[1]。许多临床试验研究也证实脑

2、缺血一再灌注损伤是脑缺血疾病临床治疗中的关键问题。目前,针对脑缺血一再灌注损伤机制的研究和治疗已取得很大进展。脑缺血时,谷氨酸大量释放,过度激活N—甲基一D—天冬氨酸(NMDA)受体,介导病理性的Ca2+内流,由于NMDA受体在介导缺血早期神经元损伤中具有关键性作用,以及NMDA受体各亚单位mRNA几乎只存在于神经元,因此该受体亚单位的表达与缺血半暗带具有重要关系。再灌注后氧供应充分可产生大量自由基,引起瀑布式的自由基连锁反应,加重脑水肿,损伤细胞核内DNA,诱发细胞凋亡[2]。最近的研究表明,缺氧、复氧期间产生的氧自由基可显著加强内皮

3、细胞表达细胞间粘附因子(1CAMI),脑缺血和再灌注早期也会产生黏附分子、细胞因子及中性粒细胞聚集等,这些因子是构成炎症反应的基础,表明急性炎症反应在脑缺血再灌注损伤中也起着重要作用。因此阻止细胞凋亡和阻断炎症级联反应可能是改善脑缺血再灌注损伤的理想策略。1脑缺血半暗带理论缺血半暗带是指脑组织缺血后电活动消失而跨膜电位存在和细胞结构保持的区域,认为是缺血核心区以外可以被挽救的脑组织,随着缺血时间的延长半暗带逐渐变窄,梗塞灶不断扩大。这些观点主要来自对脑缺血部位血流和代谢以及组织形态学方面的研究。目前,在局灶性脑缺血损伤机制研究中,缺血半

4、暗带是焦点。近年来,许多研究在局灶性脑缺血再灌注动物模型中发现有“DNA梯”图谱。细胞的凋亡是一种主动死亡过程,伴随基因转录和蛋白质合成,特征性变化是DNA的寡核小体间裂解,在凝胶电泳时呈现特征性的"DNA梯”。细胞凋亡的形态学特点是细胞核染色质固缩,细胞膜发泡,细胞器紧缩,凋亡小体形成与呈现“DNA梯”电泳图谱[3]o1995年LI等动物实验阻塞大鼠大脑中动脉(MCA)2h,然后在不同的再灌注时间处死动物,发现细胞凋亡在再灌注30min即出现,以24〜48h凋亡细胞的数目最多,且可持续数周之久,主要分布于梗死灶边缘区内层,表明细胞凋亡

5、参与缺血后梗死灶的发展。1997年Kogure等[4]称此区域为“半暗带区”。Hakim[5]也指出“半暗带区”细胞的死亡方式不是坏死,而是凋亡。近年来,半暗带理论已成为指导缺血性脑损伤治疗的重要依据。脑缺血时,谷氨酸大量释放,过度激活N—甲基一D一天冬氨酸(NMDA)受体,介导病理性的Ca2+内流,导致神经元不可逆的损伤,这一观点已经成为共识。近年来又对大鼠大脑中动脉闭塞早期基底节区NMDA受体亚单位蛋白NR1和NR2A及NR2B的表达进行了研究。NMDA受体是由NR1和NR2(NR2A〜NR2D)亚单位构成的功能性异聚体,其中NR1

6、是关键性亚单位和必需的成分。NR1亚单位的蛋白的改变实质上代表了NMDA受体量的变化,而NR2参与NMDA受体的组成并修饰其功能。脑缺血时,主要是NR1和NR2A及NR2BmRNA的表达增加,并参与介导神经元的毒性损害。研究发现缺血侧NR1在大鼠大脑中动脉阻塞(MCA0)后lh表达明显下降,然后表达逐渐增加;NR2A在MCAO后lh为低水平表达,4〜6h明显增加;NR2E以缺血后5h表达增加最明显。3种亚单位蛋白的表达水平在一定范围内随缺血时间延长而增加,这些支持了脑缺血半暗带理论。研究发现NMDA受体亚单位表达增加显著长于维持大鼠缺血

7、半暗带所需要的时间,即2h左右。在缺血6h,NRI和NR2A及NR2B亚单位仍处于高表达状态,表明NMDA受体介导的神经元毒性损害,在脑缺血半暗带所限定的时间内远未减弱或停止,与此相反,这种损害仍在继续,可能贯穿于可逆性或不可逆性损害整个缺血过程。另外,缺血侧基底节区NR1亚单位蛋白的表达持续增高,即NMDA受体合成量增加,表明NR1亚单位的表达增加在介导持续性脑缺血性神经元损伤方面具有关键性作用。这些结果从分子生物学水平支持脑缺血半暗带理论[6]。2自由基损伤人体内的自由基主要有超氧阴离子(02-DNA间、DNA链问及DNA与蛋白间的

8、交叉连接。在这些损伤中,碱基损伤和链的断裂最为常见。目前已经鉴定出多种DNA碱基损伤,包括82轻基氧化鸟11票吟、82発基氧化腺嗥吟、乙二醇胸腺囉噪、乙二醇胸昔、AP位点等等。其他常见的氧化碱基损伤还包括5

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