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1、细胞周期及肿瘤药物治疗【关键词】细胞周期；抗肿瘤药物细胞周期(cellcycle)是指正常连续分裂的细胞从前一次分裂结束到下一次分裂完成所经历的连续动态过程，分为Gl,S,G2和M期[1],其中，Gl,S,G2期为间期，M期为有丝分裂期。在G1期，细胞为遗传物质脱氧核糖核酸(DNA,Deoxyribo-nucleicacid)的合成作准备，S期为DNA复制期，G2期主要对DNA复制进行必要的检查及修复，保证DNA复制的准确性，并为细胞进入有丝分裂期作准备。有丝分裂期又分为前、中、后和末期，以完成遗传物质到两
2、个子细胞中的均等分配，并使细胞一分为二。另外，G1期的细胞也可能处于一种静息状态，细胞不生长，也不分化，称之为GO期。1细胞周期调控机制细胞周期调控机制的核心是一组蛋白激酶，它们各自在细胞周期内的特定时间激活，通过对相应底物的磷酸化，驱使细胞完成细胞周期。1.1周期素(Cyclins)Cyclins是调控细胞周期的最基本成分，呈周期性表达和降解。据目前了解至少有15种Cyclin(A,B,C,DT)[2]oCyclins的表达和效力在细胞周期各个时相中发生快速改变，并迅速通过泛素化途径降解，引导细胞周期始终
3、朝一个方向发展。1.2周期素依赖性激酶(Cyclin-dependentkinases,CDKs)CDKs是一种丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，是细胞周期的主要运行者。目前发现CDK至少有12种[3],有5种CDK(CDK1、2、3、4、6)在周期中发挥作用，它们需要Cyclins的激活和导向，并在细胞质中结合形成复合物(CDK/cyclin复合物)，构成细胞周期的核心组件，并在细胞周期各时相对不同的底物蛋白进行磷酸化，控制细胞周期运行，调控细胞增殖、分化及凋亡。1.3周期素依赖性激酶抑制蛋白(Cyclin-dep
4、endentkinasesinhibitor.CKIs)CKIs对CDK/cyclin复合物进行调节，使周期素和周期素依赖性激酶分离，造成细胞周期停止。CKI有两个家族，一类是INK4家族，包括P16ink4a,P15ink4b,P18ink4c,P19ink4d,特异作用于cyclinDo一类是cip/kip家族，包括P21cip,P27kipl和P57kip2,捆绑并抑制Cdk2/cyclinE和Cdk2/cyclinA复合物。1.4细胞周期的调控综上，细胞周期运行的核心机制是在一系列Cyclins周期
5、性变化的调控下，相应的CDK依次激活，驱使细胞通过G1、S和G2期，到达M期，细胞一分为二，实现与亲代细胞高度一致的子代细胞复制。这一过程的顺利完成取决于细胞周期是否被启动和能否正确运行，达到忠实于亲代的准确复制，这是细胞周期调控的两大生物学机制。1.4.1细胞周期启动机制细胞周期能否启动进行细胞增殖，主要调控点在G1期。在芽殖酵母中称之为“起始点”(START),在人类细胞增殖中，称之为“限制点”(restrictionpoint)o不同的是，人类细胞通过该点进入细胞周期，需要细胞外生长因子的调控。缺乏相
6、应的生长因子，细胞周期将停止运行，有了生长因子调控，细胞将通过两条途径驱使细胞通过限制点，进入细胞周期，完成细胞增殖。一条途径是通过CyclinD-Cdk4/6,另一条途径是通过CyclinE/Cdk2,二者都是通过G1期的限速步骤,即CyclinD或CyclinE的过渡表达，均能缩短G1期时间或加速G1期进行。1.4.2细胞周期监控机制为保证细胞周期的正常运行，细胞将通过一系列的监测点(G1/S期监测点，S期监测点，有丝分裂监测点，纺锤体组装监测点)来管理周期事务[4],它是细胞内的质量检验机构，确保细胞
7、周期过程中的关键环节有序精确进行，如果细胞遭遇DNA损伤和功能失活时，监测点调控机制具有优先决定权，随时让细胞周期停止运行。2肿瘤与细胞周期肿瘤是一类多基因疾病，细胞基因组完整性的改变是肿瘤发生的物质基础。细胞周期的监控机制是细胞基因组完整性的重要保证，如果监控机制发生破坏，将导致细胞遗传的不稳定性，染色体发生重排，如基因缺失、扩增和移位等，当突变基因的累积破坏了细胞周期的驱动机制，细胞将发生失控性生长，最终导致癌变。3细胞周期与抗肿瘤药物治疗3.lCdk抑制剂Cdk抑制剂与Cdk催化位点的三磷酸腺昔(ad
8、enosine-triphosphate,ATP)口袋结合,改变Cdk的磷酸化激活，干扰Cyclins与Cdk的相互作用。3.1.1黄酮类化合物FlavopiridolFlavopiridol为光谱Cdk抑制剂⑸,阻止细胞于G1/S期和G2/M期，同时延缓细胞通过S期，其阻滞细胞周期的机制涉及：(1)直接抑制Cdk4、Cdk2和Cdkl；(2)减少CyclinDl的表达。该化合物与紫杉醇、顺铠合用具有协同作用。临
