《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息

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1、成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局药品审评中心1・概述目前，全球的儿科人群药物超说明书使用现象十分普遍，在我国也不例外。其主要原因包括儿科患者（以下简称患儿）数量少于成人、在患儿开展临床试验存在特有的伦理挑战、研究中需要为患儿提供特殊保护等等，这些原因使得开展儿科人群药物临床试验的难度远远大于成人。基于上述原因，难以通过大规模确证性临床试验获得患儿的研究数据，支持其用于每个特定年龄阶段的安全性和有效性。另一方面，从伦理学考虑，采用新技术和建立新方

2、法，减少不必要的儿科人群药物临床试验，有利于使儿科人群的痛苦最小化。因此，尽可能减少儿科人群药物临床试验中的受试者数量，最大程度利用已有数据，通过数据外推来完善和丰富儿科人群用药信息，指导临床用药，成为了保证患儿用药安全的重要和必要的途径。本指导原则重点介绍数据外推的概念和框架，阐述儿科人群药物临床试验数据外推的基本原则和要求，供研发企业参考。考虑到目标人群、治疗领域和药物性质的差异，数据外推方法具有其多样性和灵活性，本指导原则仅提出数据外推的一般考虑。鼓励申请人在儿科人群药物幵发的早期阶段与监管部门就数据外推进行

3、沟通。应用本指导原则时，应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、人用药品注册技术规范国际协调会（ICH）和国内外其他相关指南要求。本指导原则不具有强制性的法律约束力，仅代表药品监管部门当前的观点和认识，随着科学研究的进展本指导原则中的相关内容会不断完善。外推的方法已广泛应用于药物开发领域，如动物试验数据外推至人体试验以确定首剂量、健康志愿者药代动力学数据外推至患者人群、相同机制药物或类似机制药物之间药效学数据外推等。本指导原则中的数据外推通常是指：通过科学的研究方法，将已知人群的研究信息和结论，扩展到未知人群

4、（目标人群）从而减少在未知人群开展不必要的研究。儿科人群药物临床试验所使用的数据外推的主要原理是出于伦理学和效率方面的考虑，避免在目标人群开展不必要的研究，从而减少伦理学担忧，并将资源分配到最需要开展研究的领域。3・框架数据外推包括外推假设、外推计划、外推分析，以及减低不确定性及风险等几个主要要素，外推假设、外推计划和外推分析是一个序贯且循环往复的过程。这个过程贯穿儿科人群药物开发的整个生命周期，包括上市前和上市后阶段。3.1建立外推假设整合已知数据，评价已知人群与目标人群的相似性和差异点，借助建模模拟的方法，明确

5、提出外推假设，获得预测指标。“已知数据”的来源包括体外试验、动物实验、临床试验、流行病学研究、临床观察性研究、类似药物研究、文献等。评估“相似性”的考虑点包括疾病相似性（病因、病理生理、临床表现、病程特征等）、人体内药物代谢及作用的相似性（药代动力学、药效学、药理作用机制等）、临床有效性和安全性评价指标的相似性及标准一致性等。通常，预测人群间的相似度越高和预测准确度越高时，外推的可能性越大，所需额外研究数据的必要性越低。相反，如果预测人群间的相似度越低或难以预测，或者，预测准确度的影响因素越多或影响因素较难明确时，

6、外推的可能性越小，所需额外研究数据的必要性越高。3.2设计外推计划基于外推假设，制订目标人群研究，包括哪些数据可以直接通过外推获得，哪些需要设计简化的临床试验或完整系统的临床试验。外推计划分为以下三种：完全外推、部分外推和不进行外推。“完全外推”的外推假设通常需要满足：目标人群与已知人群间具有高度相似性，并且，假设（预测）具有高度准确性。“部分外推”的外推假设通常需要满足：目标人群与已知人群间具有一定相似性，和/或，假设（预测）具有一定不确定性。“不进行外推”的外推假设通常需要满足：目标人群与已知人群间不具有相似性

7、，和/或，假设（预测）具有高度不准确性。3.3实施外推分析解释在目标人群中获得的有限数据，验证外推假设，确证/验证已知人群和目标人群相似性。如假设未被验证，修改完善建模模拟，调整更新外推假设和外推计划，再进行外推分析。3.4减低不确定性及风险应充分评价数据外推的可靠性，明确不确定性和风险，提出减低不确定性和风险的策略。若基于目标人群的验证性数据有限，可能难以在上市前解释这些不确定性和风险，则需要制订上市后研究计划。4.建模模拟建模模拟（ModelingandSimulation,M&S）是基于数据（体外、动物、临床

8、、文献）、假设（基于数学/统计模型描述数据）、学习（保留与假设相关的信息）、预测（基于假设的数据模拟预测和优化未来的试验结果）和确证（与外部数据比较）的数据模型方法。建模模拟并不能完全替代儿科人群药物临床试验，应被看作是一种优化方法，用于汇总数据，描述已知人群的特征并量化评估人群间差异，为后续研究决策提供预测证据。通过建模模拟选择最利于信息获取的试验人群，确