临床医学论文角质形成细胞凋亡的分子机制

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1、临床医学论文•角质形成细胞凋亡的分子机制【摘要】细胞程序性死亡称为凋亡,很多学者认为角质形成细胞的分化是一种特殊形式的细胞凋亡。许多皮肤病如银屑病、扁平苔薛、湿疹等与角质形成细胞的凋亡异常密切相关，本文综述了角质形成细胞凋亡中起重要作用的基因及其调控的具体分子机制等有关方面的问题。【关键词】凋亡；角质形成细胞；分子机制角质形成细胞(keratinocyte»KC)是人皮肤表皮的主要细胞，在表皮基底细胞层至角质层的分化过程中，KC最后失去细胞核及相应的细胞器，目前很多学者认为KC的分化实际上是一种特殊的细胞凋亡。角化

2、是角质形成细胞的一个重耍特征，在此过程中产生一系列特征性形态学变化：角蛋白细丝从基底层开始积累、聚集直至最终充满整个无核的角质细胞；透明角质颗粒在颗粒层出现；板层小体(lamellarbody)从棘层上部山现并逐渐向细胞周边移动，在颗粒层与细胞膜融合并将内容物排出至细胞间；细胞套膜(cellenvelopeCE)从颗粒层开始在质膜下逐步形成并最终取代质膜，其生物化学变化极其复杂。从分子生物学角度讲，角化是KC分化特异性分子有序表达、相互作用和衍变的结果。长期以来KC被认为只起到机械的屏障作用。80年代发现KC能分泌

3、IL1后，各国学者陆续发现KC尙能分泌多种细胞因子(IL3，IL6，IL7，IL8，IL10IL11，IL12，IL13HL15，TNFaTGFa，TGF「GMCSF，GCSFMCSF，VEGF，bFGF，PDGF，POMC，aMSH，MGSA等)，故KC可能在细胞的其他生理功能中起到重耍作用、并且与皮肤病的发病密切相关［1］。1控制角质形成细胞凋亡的调控通路及调控因子1-1许多生理和病理性细胞死亡的信号传递可激活由遗传调控的细胞程序性死亡传导旁路而诱导凋亡。由Fas介导的细胞凋C信号的传递主要是经：caspase

4、8（caspase，又称半胱天冬酶）和ceramide（神经酰胺）介导的线粒体细胞色索C两种主要级连反应途经实现的。凋亡相关的细胞内信号传导旁路迄今尙未完全阐明。何春涤等［2］对正常人角质形成细胞、HaCaT细胞和皮肤鳞状细胞癌细胞等细胞系凋亡相关基因及蛋白的表达进行了硏究。通过培养正常人的KC和永生化的人KC系HaCaT、皮肤鳞状细胞癌细胞系（SCL1，SCC12SCC13）、上皮样癌A431细胞系等，同时用结直肠癌细胞系SW480和黑素瘤细胞系MeWo作对照；结果在培养的正常人KC、永生化的人KC系HaCaT、

5、皮肤鳞状细胞癌细胞系（SCL「SCC12，SCC13）、上皮样癌A431细胞系等，结直肠癌细胞系SW480和黑素瘤细胞系MeWo中均观察到CD95mRNA的表达。仅在作为阳性对照的结直肠癌细胞系SW480观察到CD95LmRNA的表达，而在其他所有的细胞培养中均未见其表达。在所检测的培养细胞中，Bax特异性PCR产物表达强度变化不大，而Bel2mRNA的表达却明显不同。还同时应用了内部和外部两套不同的检测BelXL和Be1Xs引物，发现抑制凋亡的Be1XLmRNA表达总是强于BelXsmRNA的表达。应用内部Be1

6、X引物，在培养的正常人KC，HaCaT，A431等细胞系中，意外发现一条短的DNA片段，而在SW480和MeWo细胞系中却未见相同的DNA片段。应用免疫日J迹（westernblot）技术，用抗FasL的单抗，在培养的人KC，永生化的人KC系HaCaT亦未见其表达FasL蛋白，而在已证实的结直肠癌细胞系SW480可见FasL蛋白表达。应用RTPCR技术'在培养的人KC及HaCaT细胞系可见FasmRNA的表达而未见FasLmRNA的表达。应用转基因技术，将Ecl2基因转入HaCaT细胞系内；并应用细胞培养技术，分子

7、生物学及免疫印迹等技术，用FasL(CD95L)拮抗性单抗CH11及C2神经酰胺(C2ceramide)，诱导转入Bel2基因的HaCaT细胞的凋亡，并检测其凋亡的差异；同时检测细胞胞浆内和分离的线粒体内细胞色素C的含量；发现HaCaT细胞经Fas介导的细胞凋亡信号的传递主耍是经caspase8而不是经ceramide介导的线粒体细胞色素C途径。1*2原癌基因cmyc具有调节细胞凋亡和增殖两个截然相反过程的作用，细胞最后的生死取决于该基因的表达和相互制约的其他因素。在正常皮肤中cmyc能促进KC的增殖，其诱导细胞凋

8、亡的作用受到表达的be12的阻遏。Bel2基因家族成员是参与细胞凋亡过程调节的关键基因。该家族包含两类功能相反的基因：一类是抑制细胞凋亡(antiapoptosis)的基因，另一类是促进细胞凋亡(proapoptosis)的基因。Bel2家族中抑制和促进细胞凋亡的两类蛋白比例(如Bax/Bcl2,BelXs/BelXL等)可决定细胞在受到凋亡信号刺激时是否发