肯尼迪病研究进展

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1、肯尼迪病研究进展【摘要】肯尼辿是--种成年X连锁脊髄延髄肌萎缩症，目前临床上已证实亮丙瑞林等药物,可以起到延缓或阻止肯尼迪病动物模型病情恶化的作用。但该病的临床治疗研究尚未有新进展，且仍未有一种有效的特异性定量评估方法，因此如何对肯尼迪病患者进行量化、准确、客观的评估，仍然是临床研究的关键问题。【关键词】肯尼迪病；诊断；治疗；研究进展前言肯尼迪病(Kennedydisease)的进展过程较为缓慢，其主要牵涉脊髄下运动神经元与脑干，临床症状主要表现为延髓支配肌肉与肢体近端肌肉的束颤、无力与萎缩，可

2、能累及内分泌系统与感觉神经，或是同时伴有不完全性雄激素不敏感综合征。目前肯尼迪病的诊断金标准是基因分析。对该病进行早期诊断对评估预后尤为重要，但对该病的相关报道较少，特别是无家族史的肯尼迪病报道更少。因此，临床上对该病的基因检测阳性率较低，导致临床医生对该病缺乏认识。1.肯尼迪病的致病基因与发病机制1.1致病基因肯尼迪病的致病基因是在1991年由LaSpada等人发现，其发现肯尼迪患者中的AR基因第一个外显子的p(CAG)n拷贝数发生扩展，从而奠定了肯尼迪病分子遗传学的基础。位于Xqll-q-1

3、2的AR基因是肯尼迪病的致病基因，由其第一个外显子一段CAG重复序列异常增多或延长，从而引发该病⑷。正常人CAG重复序列数目为9〜36次，肯尼迪患者CAG重复序列数目为38〜62次。2006年有研究报道了我国首例肯尼迪病大家系，研究中对该家系中4代74名个体的AR基因中CAG重复序列数目进行检测，发现其中先证者的重复数为51,其余3名患者重复数为50,表示p(CAG)n拷贝数在该家系屮的遗传不是绝对稳定的关系，其与疾病严重程度与发病年龄呈负相关⑵。1.2发病机制目前临床上对肯尼迪病的发病机制，尚

4、不十分明确。其中最早的观点认为，该病患者主要有男性乳腺癌、不育症等症状，因此推测AR蛋白功能减退是由基因突变所致。但在对突变AR蛋白的功能研究屮，发现其激素位移能力、结合能力及生理功能与正常受体不存在差异。另外，对肯尼迪病转基因鼠给予雄激素治疗，不仅不会改善其病情，反而造成其肌无力情况恶化。1998年Li⑶等人报道，于肯尼迪病患者残存的运动神经元中，发现异常核内包涵体。而相关免疫组织化学研究表示，包涵体内的主耍成分是损坏的AR氨基酸，但无法对该包涵体进行降解，并认为其可能是造成神经元凋亡的关键原

5、因。由于睾酮可使突变AR的核移位加速，对肯尼辿病转基因鼠进行手术或给予药物去势治疗，可使其肌无力症状得到好转，体重明显增加，寿命恢攵正常，并减少运动神经元中的核包涵体，从而起到延缓该病病情的作用。在2005年Adachi⑷等人的研究报道屮，其在肯尼迪病患者与肯尼迪病转基因鼠细胞中，发现大量的突变AR蛋白寡聚体。此寡聚体长度约为300〜600nm之间，其除了存在于细胞核中与运动神经元中，还存在于细胞基质、其他神经元以及内脏细胞中。该种病理现象比核包涵体更多见，且与CAG重复序列数目有关。多聚谷氨酰

6、胺尾巴(PolyQ)扩张后，通过氢键能够形成反向、平行折叠的B-条带，从而形成了寡聚体。目前临床上认为，突变AR蛋白寡聚体的胞质积聚与弥漫性核积聚，是与肯尼迪病临床症状紧密相关的重要病理改变。1.肯尼迪病的治疗进展2.1亮丙瑞林的应用根据动物实验结果与肯尼迪病的病发机制，目前主要使用药物去势治疗该病。亮丙瑞林(leuprorelinacetat)是一种促使黄体激素释放的激素衍生物，其能够抑制垂体释放促性腺激素，以及抑制睾丸释放睾酮，从而达到治疗的目的。相关研究表示，对肯尼迪病转基因鼠使用亮丙瑞林

7、治疗后，可使其睾酮水平下降至手术去势治疗的肯尼迪病转基因鼠水平⑸。使用亮丙瑞林治疗后的肯尼辿病转基因鼠在临床症状与病理表现方血都得到明显改善，其系细胞核内突变AR蛋白寡聚体明显少于未经过治疗的肯尼迪病转基因鼠。目前临床上已有对肯尼迪病患者使用雄激素剥夺的方法进行治疗的研究报道，研究川对肯尼迪病患者，分别实行皮下注射亮丙瑞林与安慰剂治疗，结果显示使用亮丙瑞林治疗的患者，其吞咽状态与功能评分明显优于使用安慰剂治疗的患者⑹。2・2克伦特罗的应用克伦特罗(clenbutero)是由人工合成的一种02-肾

8、上腺素受体激动剂，可用于治疗人体与动物的阻塞性支气管哮喘。其具有较强的降解脂肪与促进肌肉合成的作用，长期使用人剂量该药，能够促进蛋白的合成，减少脂肪的存储，促使各类动物的肌肉快速增长，增加其瘦肉率。但该药毒副作用较大，急性中毒后可引发心率过快、腹泻、肌肉痉挛等症状，严重吋可至癫痫与昏迷；慢性屮毒可造成生殖腺异常和心肌损害等。2013年QueHn⑺等人使用克伦特罗治疗肯尼迪病，并进行了开放式研究。研究中使用对照方式进行，对16例患者使用0.04mg/d的克伦特罗治疗，持续治疗12个月。结果显示治疗