心肌细胞钙信号研究进展研究进展信号心

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1、心肌细胞钙信号研究进展臧伟进于晓江(西安医科大学心血管生理药理研究室,西安710061)臧益民(第卩q军医大学生理学教研室，西安710032)摘要近年自激光共聚焦显微镜使用以来，结合膜片钳技术及分子生物学方法，在心肌细胞内的钙信号种类以及在心脏兴奋2收缩偶联研究方面取得了突破性进展。木文介绍了心肌细胞的钙信号研究进展，包插在心肌细胞内可以观察到的钙闪烁、钙微粒、钙波以及由心肌细胞膜上电除极而诱发的瞬时性钙增高等儿种心脏细胞内钙变化的形式、意义以及局部调控兴奋2收缩偶联的机制。关键词钙信号；钙闪烁；兴奋2收缩偶联；心脏在动物心肌细胞内，肌质网上的钙释放受体(ryanodiner

2、eceptor,RYR)受到膜上钙通道的调控，通过肌质网钙释放通道释放大量的钙(放大了膜上钙内流的效应)而激发收缩过程，这就是兴奋2收缩偶联过程的核心，此过程亦称为便j诱导的便j释放(C“2+2inducedCci2+release,C1CR)。随着90年代中期激光共聚焦显微镜配合细胞内荧光染色技术运用于心血管方面的研究以來，山于其粘确性、高分辩性等特征，大人提高了细胞内影像观测及三维重组的能力；为功能学研究提供了方便直观的图彖,使人们对细胞内钙信号调控机制的探讨向纵深跨进了一大步。众所周知，在心脏收缩时正常的信号标志是细胞内游离钙离子浓度的增高。11前,运用激光共聚焦显微镜

3、可以观察到多种形式的与兴奋收缩偶联和关或密切相关的细胞内钙离子浓度的瞬时性增高。一、心脏兴奋收缩偶联的基本功能单位钙“闪烁”和钙微粒钙闪烁(calciumsparks)是指细胞内钙的自发的、局限的、非传播性增高的现象。在激光共聚焦显微镜下已发现从心肌细胞肌质网内释放的钙可在细胞内产生局限性的、类似点火花状的自发性增高，因而称Z钙闪烁。这种局部的钙增高，可见于静息状态的心肌细胞，由肌质网的钙释放通道自发的将钙释放出来［11,或通过除极时由L2类钙通道内流入的钙诱发肌质网的钙释放所致［2,3］o钙闪烁的特点是细胞内钙局限在很小(约2Pm)的亚细胞区域，不能传导，可以单个散在或成簇

4、状发放，亦可由邻近部位触发。静息时的钙闪烁反映了肌质网的释放通道的悄况。经过推算与钙闪烁相应的钙离子流与单个肌质网钙释放通道离子流比较，提示钙闪烁可能是由丁单个或-•簇临近的肌质网钙释放通道的口发开放所致［1,4］。Parker等(1996)［4］及臧伟进等(1997)［6］采用高分辨率的自制激光共聚焦显微镜,首次发现并提出了肌质网上钙释放形式与钙闪烁关系的新学说。我们的研究认为钙闪烁还不是可见的局部钙释放的最小成分,尚右更小的钙释放的单位。这个新学说，随着更高分辨率的双光子新型激光共聚焦显微镜近年的问世，已得到了进一步的验证［7］oLipp和Niggli(1998)［7］的

5、研究发现一种比钙闪烁更小的、局部的钙释放形式，即：“钙微粒”(calciumquark)，它是目前发现的心肌细胞钙信号系统的最小功能性释放单位，理论上认为它是山单个钙释放通道释放出的钙量(Lipp等.1996)。山钙微粒空间上的总和,构成了钙闪烁。这方面的工作是近年飞速发展的研究热点。在心肌细胞不同钙释放部位的自发钙闪烁现彖,其频率和特征冇一定的差界［8］。山心肌细胞膜上钙通道诱发引起的电压依赖性的钙闪烁的特征与自发的棊本和似，但由膜上钙离子流诱发［2,3,6］。与静息时的散在钙闪烁相比，经钙通道离子流诱发的钙闪烁密度要人得多，综合起来给予时间2空间上瞬时性钙的增高，从而引起

6、心肌细胞收缩，它是形成兴命2收缩偶联的基础。钙闪烁的局限性和不传导性可能与受L2类钙通道影响的肌质网的钙释放有关，从而使得后者随着钙通道的失活而终止。使钙闪烁下降的原因与以下诸多因索有关:如肌质网钙释放通道的关闭、钙与细胞内缓冲液结合、钙从释放点扩散进入游离缓冲液屮、由肌质网的钙2ATP酚泵回肌质网、钙蓄积在线粒体中或由钠2钙交换机制及胞膜上的钙2ATP酶排出细胞之外等。Gomez等(1996)的研究认为主耍原因是钙从释放源扩散离去。钙闪烁现象除了在心肌细胞内可以见到之外，在平滑肌细胞(Gordionko.1998)及骨骼肌细胞(Lacampagne.1998)等均可见到。二

7、、心肌静息状态下细胞内钙水平可传播性的增加波钙波(calciumwave)指在某些悄况下(如病理状态缺血或细胞内鈣负荷增高等)心脏细胞内鈣在局部自发性释放增加并伴以传导的现彖(Wier等.1997,Lipp和Niggli.1993,Cheng等.1996)。其特点是在激光共聚焦显微镜下可见心肌细胞内钙在某个区域瞬时性增窩，并以很快的速度(约100um/s)在细胞内传播，似乎反映了细胞对高钙负荷后的反应。但钙波与后面要介绍的在正常兴奋2收缩偶联时的钙帑放不同,钙波的传播不受膜上钙通道离子流的控制，一但发生