药物基因组学--个体化用药与新药的临床试验

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1、药物基因组学-个体化用药与新药的临床试验刘昭前教授，博士生导师中南大学临床药理研究所2010-11-03珠海药物治疗的有效性和毒性个体差异80-药物有效率:25%-80%药物ADR严重60-全球死亡主要原因第4~6位40-我国因药物不良反应住院人数：250万/20-年;因药物不良反应0-))死亡人数：20万/年哮喘(慢性(急性糖尿病精神病(SSRI)(Cox2)恶性肿瘤老年滞呆粪尿失禁丙型肝炎心律失常骨质疏松症镇痛偏头痛风湿性关节炎偏头痛抑郁症无效安全有效毒性相同剂量、不同体内药物浓度和总量引起药物毒性的个体因

2、素身高/体重基因多态性性别环境因素饮食/吸烟/合并用药年龄老年人儿童新生儿药物反应个体差异病程并发症脏器功能肝,肾,心遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感性中的作用•保泰松•安替匹林•阿司匹林•双香豆素Genes•异戊巴比妥•水扬酸•锂•苯妥英Environment•I糖尿病•冠心病•原发性高血压病•男性心肌梗死•乳腺癌•II糖尿病•10%•20%•30%•0%•40%•50%•60%•70%•80%•90%•100%引起个体差异的遗传本质：单核苷酸多态性（SNP）90%以上的人类变异是由SNP引起导致人类药物

3、代谢和反应差异的主要原因C430C>T(Arg144Cys)G10q24.23’5’GAGGACCTGTGTTCAAGluAspCysArgValGlnSNPCYP2C9geneCYP2C9*2CYP2C9*1TA9ExonNormalenzymaticNoenzymatic55kbChromosome10490AAactivityactivity10q24.2GT突变野生型突变型CYP2C19基因型/表型-基因剂量效应CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1AUC:5.3±

4、2.21.1±0.60.6±0.3mg.h/L可信区间(mg/L)95%±奥美拉唑Mean服用40mg奥美拉唑后CYP2D6基因型/表型根据CYP2D6基因型选择去甲替林剂量个体化用药传统用药超强代谢者强代谢者中等代谢者弱代谢者100mg500mg100mg10mg功能性：功能降低：无功能：基因缺失：CYP2D6*1CYP2D6*2,*9,CYP2D6*3,CYP2D6*5*10,*17*4,*6XieHG,PersonalizedMedicine(2005)2(4),325–337美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D

5、6基因多态性的关系Fuxetal.,CPT200610090浓度相差：60倍80.580706050.850(ng/ml)40302014.2Metoprololplasmacon.103.91.30UMEMEM/het.IMPM1001001007874Dose[mg]药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制基因组基因变异(单核苷酸多态性)药物代谢酶药物转运体药物靶点药代动力学药效动力学药物疗效和毒性的个体差异6-MP毒性和巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)多态性相关硫唑嘌呤非酶代谢TPMT黄嘌呤氧化酶XO巯基嘌呤6

6、-巯基嘌呤(6-MP)硫尿酸次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶硫基次黄嘌呤单磷酸盐(6-TIMP)TPMT内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶IMPDH甲巯基嘌呤硫鸟嘌呤核苷酸(6-MMP)(6-TGN)肝毒性与DNA/RNA整合骨髓毒性TPMT基因多态性及6-MP毒性TPM10活性8T%突6TPMT变4等2位0基051015202530因5000)40001RBC突变纯合子630000.8·10TGN2000生率0.61000计发(pmol/8突变杂合子0.40瘤累突变纯合子突变杂合子野生纯合子肿0.2野生纯合子放射性s000.51

7、1.52AmerJHumGen63(1),11-16,19982.5放射治疗后时间(年)McLeodetal.,2000根据TPMT基因型调整6-MP剂量减少毒性反应常规剂量基于TPMT基因型的剂量毒性风险高50005000毒性风险低500500CellularTGNCellularTGN0001020300102030基因检测6-10%65%Conventionaldose10864*2,*3A,*3C*1200102030TPMTActivity个体化给药使ALL治愈率显著提高基因测试有助于确定小儿白血病的变

8、异基因，帮助医生选择合适的药物种类和剂量。909080%急性淋巴性白血病是小儿白血8080病中最常见的一类70706060(%)基因检测可确定小儿白血病的5050亚型，从而有助于及时和正确4040的诊断治愈率3030202010104%小儿白血病治愈率由1960s的04%提高到现在的80%19601962年代当今2007基因检测和依据基因型的化疗药物治