药物基因组学与个体化用药与床与创新药物开发-长沙

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1、药物基因组学与个体化用药及新药创制周宏灏中国工程院院士中南大学临床药理（遗传药理）研究所新药创制前沿理论全国研究生暑期学校，2010-7-16,长沙人类基因组计划1990年正式启动人类基因组测序计划,2003年完成。识别人类基因组的所有大约3万个DNA测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列各种“组学”（omics）应运而生蛋白质组学(Proteomics)过敏原组学(Allergenomics)文献组学(Bibliomics)生物组学(Biomics)心血管基因组学(Cardiogenomics)细胞组学(Cellomics)化学基因组学(Che

2、mogenomics)化学蛋白质组学(Chemogenomics)染色质组学(Chromonomics)染色体学(Chromosomics)组合多肽组学(CombinatorialPeptidomics)计算RNA组学(ComputationalRNomics)低温生物组学(Cryobionomics)结晶组学(Fragonomics)细胞色素组学(Cytomics)降解组学(Degradomics)生态毒理基因组学(Ecotoxicogenomics)脂类组学(Eicosanomics)胚胎基因组学(Embryogenomics)环境组学(Epitomi

3、cs)表观基因组学(Epigenomics)表达组学(Expressomics)通量组学(Fluxomics)碎片组学(Fragonomics)等等http://www.genomicglossaries.com药物基因组学和遗传药理学药物基因组学(Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影响药物反应遗传药理学（Pharmacogenetics,PGt):研究DNA变异如何引起药物反应差异属于药物基因组学的范畴=药理学+基因组学,目标:药物反应的遗传易感性个体化药物治疗根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量传统用药的新变革药物治疗

4、的有效性和毒性个体差异相同剂量、不同体内药物浓度和总量恶性肿瘤老年滞呆粪尿失禁丙型肝炎骨质疏松症偏头痛(慢性)风湿性关节炎偏头痛(急性)糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁症(SSRI)镇痛(Cox2)无效安全有效毒性有效率:25%-80%药物ADR严重全球死亡主要原因第4~6位我国因药物不良反应住院人数：250万/年;因药物不良反应死亡人数：20万/年80-60-40-20-0-年龄老年人儿童新生儿性别身高/体重并发症病程药物个体差异的影响因素脏器功能肝,肾,心环境因素饮食/吸烟/合并用药药物反应个体差异基因多态性药物代谢遗传因素的决定性基因环境0%10%20%

5、30%40%50%60%70%80%90%100%HGFEDCBAD:双香豆素C:阿司匹林B:安替比林A:保泰松H:二苯妥因F:水杨酸钠E:异戊巴比妥亲脂性药物生物转化亲水性代谢产物药物重吸收药物重吸收肝脏药物代谢G:锂盐排泄10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)C

6、ys单核苷酸多态性（SNP）导致人类遗传易感性的重要因素导致人类药物代谢和反应差异的重要因素GT突变野生型突变型服用40mg奥美拉唑后Mean±95%可信区间奥美拉唑(mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19基因型/表型基因剂量效应AUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2CYP2D6基因型/表型传统用药个体化用药100mg500mg100mg10mg超强代谢者强代谢者中等代谢者弱代谢者根据CYP2D6基因型选择去甲替林剂量功能性：CYP2D6*1功能降低：CYP2D6*2,*9

7、,*10,*17无功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*5XieHG,PersonalizedMedicine(2005)2(4),325–337药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制药代动力学药效动力学药物疗效和毒性的个体差异基因组基因变异(单核苷酸多态性)药物靶点药物转运体药物代谢酶举例:6-巯基嘌呤代谢和巯基嘌呤甲基转移酶6-巯基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤非酶代谢硫尿酸巯基嘌呤次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶硫基次黄嘌呤单磷酸盐(6-TIMP)Yimercaptopurinenucleotides(6-MMP)Thioguaninenuc

8、leotides(6-TGN)TPMT内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶I