肿瘤生物治疗(张)

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1、肿瘤生物治疗张叔人2001/4/5肿瘤生物治疗发展概况#早期的肿瘤免疫治疗多采用非特异性免疫增强剂。如卡介苗膀胱癌(BCG)和小棒状杆菌(C.Parvinn)菌苗。#80年代初期，Rosenburg应用LAK过继免疫治疗晚期癌症病人取得明显疗效，再次掀起免疫治疗的高潮。(TILCIK生物导弹)#90年代，比利时ThierryBoon首先应用T细胞克隆的方法找到了人类肿瘤抗原。SEREX法发现了一批肿瘤抗原。DC肿瘤抗原肽#肿瘤基因治疗。P53Rb#针对阻止肿瘤血管生成治疗肿瘤。近几年随着分子生物学的发展，在肿瘤抗

2、原、抗原递呈和T细胞识别等方面均有了突破性进展，对于肿瘤的免疫效应机制，以及肿瘤的免疫逃逸机理有了深入的认识。众多肿瘤免疫疗法如雨后春笋般应运而生。肿瘤免疫治疗与手术、放疗、化疗三大常规疗法有明显的互补性，在控制肿瘤的复发和转移方面展示良好前景。生物治疗：应用生物的组织、细胞、蛋白质、多糖、基因等生物制剂治疗疾病。肿瘤的生物疗法的策略：调节强化抗肿瘤免疫、祛除免疫抑制、直接杀伤或诱导肿瘤凋亡、促肿瘤分化、阻断肿瘤营养供应、提高肿瘤被杀伤的敏感性。二.肿瘤的免疫治疗策略：去除免疫抑制、提高免疫原性、增强宿主免疫细胞

3、的反应性以及免疫导向。1・过继免疫治疗(adoptiveimmunotherapy):LAK,TIL，CIK(1)淋巴因子活化的杀伤细胞(LymphokineActivated"Iler)：制备：IL-2；测定：释放法、乳酸脱氢酶(LDH)释放法NationalBiotherapyStudyGroupinterleukin-2Trials:TumorResponseAccordingtoTypeofCancerDiseaseResponseTotal(CR+PR)%CRPRMRSDPDMelanoma528245

4、87333/18818Lung17318228/5116Breast14113155/3415Renal31011766713/1678Colon01636331/761Other0124475912/12210Total10624924826972/63811CR:completeresponse;PR:partialresponse,MR:mixedorminorresponseSD:stabledisease:PD:progressivedisease.rIL-2：半衰期短，给药方式：皮内、瘤内、腔内、淋巴

5、管内、吸入副作用：寒战、发热、恶心、乏力、心律失常、神经异常、毛细血管渗漏综合症(Capillaryleaksyndrome,CLS),肺水肿预防和处理：地塞米松、消炎痛、安定类、吸氧(2)其他非MHC限制性过继免疫治疗［粘附MNCA-LAK+抗CD3CD3AKLAK(MNC+IL-2)<+抗CD3+IFN-y+IL-1CIK+MEP(TCR-Vy9>V52)ySTJMonoethylpospateLAK、CD3AK、CIK细胞活性及增殖数量(李殿俊)LU/106cellsCellnum.x106TotalLUL

6、AK238104CD3AK18871566CIK26782028TAK:IL-2+抗CD3+Tu-Ag(2)肿瘤浸润性淋巴细胞、""、"富含肿瘤细胞1.055・一V—富含TIL1.077-＜丿(Tumor-infiltratinglymphocyte,TIL)制备：肿瘤组织T消化(透明脂酸酶、胶原酶、DNA酶)T单细胞T密度梯度分离T富含TIL+IL-2/抗CD3/100Gy自体肿瘤标志：CD3+/CD8+^CD3+/CD4+NK、LAK、TIL之间的区别NKLAKTIL来源外周血，脾外周血，脾肿瘤区域抗原致敏—

7、—+产生条件自然存在IL-2IL・2、Ag、抗CD3选择性杀瘤能力++++++抗瘤谱窄广窄MHC限制——+体内增殖能力差弱强聚集肿瘤部位差差强免疫记忆——+LGL特征++—CD3—一/++TIL和LAK体内抗肿瘤效力的比较回输TIL或LAK数量X106早期荷瘤小鼠肺转移抑制率％TIL+IL-2LAK+IL-20.4〜0.516±81〜274±124〜596±48~101003012±16028±410059±2620097±2肿瘤——照射灭活裂解+DC——注入淋巴结区域腹股沟取淋巴结——CTL克隆——扩增——冋输

8、2.肿瘤疫苗:(1)细胞瘤苗a.细菌或病毒佐剂瘤苗：BCGNDVb.转基因细胞瘤苗：细胞因子(IL・2GM-CSF)MHC(classIIIB7)共刺激分子(B7)c.基于DC的瘤苗：负载多肽导入肿瘤抗原基因d.红细胞瘤苗：RBC■唾液酸酶a.细胞融合瘤苗：肿瘤细胞+B细胞/DC⑵亚细胞瘤苗：exosome(外泌小休)近期发现DC分泌的exosome属于亚细胞结构，具有多