肿瘤标志物在诊断与治疗的应用进展

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1、肿瘤标志物在诊断与治疗的应用进展2003-11-27肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗是患者获得长期生存的最主要途径。以肝癌为例［1］,肿瘤直径＜2cm,5年生存率几乎100%；直径每増加lcm,5年生存率卜-降20%。肿瘤诊断三人支柱是图像诊断（包括B超、CT、核磁共振）、化学诊断（血清学和免疫学）及细胞学和组织学诊断，而后两者均以肿瘤标志为主要或辅助观察指标。当前，肿瘤标志物的检测已从细胞水平深入到分子基因水平，在检测技术上，它将生物化学、核医学、免疫学、细胞学、病理学、分子生物学等诸多学科融合在一起，不仅使检测

2、的项目有了人幅度的增加，而且检测的特界性和灵敏度也有很大的提高。肿瘤标志物在肿瘤诊断，检测肿瘤复发与转移，判断疗效和预后以及人群普查等方面都有较大的实用价值，而且在肿瘤发生和发展机理研究中也具有重耍作用。肿瘤标志物除用于肿瘤诊断外，可为临床肿瘤治疗提供依据及以其为靶，进行肿瘤的靶向治疗及免疫治疗。肿瘤标志学已成为肿瘤学中一个重耍的新学科、新领域。肿瘤标志（TumourMarkers）是1978年Herberman在美国国立癌症研究所（NCI）召开的“人类免疫及肿瘤免疫诊断”会上提出的，次年在英国第七届“肿瘤发生生物学

3、和医学”会议被大家确认，并开始引用［2］。肿瘤标志物是指出肿瘤细胞分泌或脱落到血液或其他体液或组织屮，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到血液或体液或组织中而含量明显高于正常参考值的一类生物活性物质。2理想的肿瘤标志物特点和临床意义2.1敏感性高（指在患某种肿瘤的病人中出现阳性检测结果的频率，也就是真阳性率）能早期检测出肿瘤崽者，可用于肿瘤普查。AFP普查在我国是筛选和诊断无症状小肝癌的最主要方法。提高了早期肝癌的检出率和5年生存率。前列腺酸性磷酸酶PSA是第一个由美国推荐用于筛查50岁以上男性前列腺癌的肿瘤标志［

4、3］。2.2特异性好（指没患某肿瘤的人中出现阴性检测结杲的频率，也就是真阴性率）能准确鉴别肿瘤/非肿瘤患者。在肿瘤高危人群的筛选中，如家族性甲状腺髓样癌的亲属中患该癌症的机会比一般人群高，对这些高危人群检测降钙素水平有助于筛选出可能患早期甲状腺髓样癌的患者。2.3有器官特界性，可用于肿瘤的诊断和鉴别诊断PSA不同于其他组织中酸性磷酸酶，可用于前列腺癌的诊断和判断转移癌是否来自前列腺；用CEA和NSE可区别胃肠道肿瘤是腺癌（CEA阳性，NSE阴性）还是类癌（CEA阴性、NSE阳性）；恶性淋巴瘤的诊断和分类：如CD20（

5、L26）-B细胞；CD3-T细胞;CD56-NK细胞；CyclinDl-套细胞；TdT-淋巴母细胞；Ki67-Burkitt淋巴瘤［4］等。2.4肿瘤标志物水平与肿瘤体积人小、临床分期相关，用以判断预后PSA水平可辅助前列腺癌诊断分期；在卵巢上皮癌组织HER-2过表达对患者具有预后价值［5］。2.5可反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移在肿瘤治疗前、屮、后检测肿瘤标志物的水平可帮助了解治疗效果，监测肿瘤有无复发和转移，如CEA对大肠癌、AFP对肝癌、HCG对绒毛膜癌的监测、CA125监测上皮性卵巢癌［6］。2

6、.6可为临床选择化疗药提供依据［7］化疗失败的主要原因是肿瘤产生了耐药性。肿瘤产生耐药性与多种因素有关，如多药耐药基因（MDR1）、谷胱甘肽-S-转移酶（GST-兀）、拓扑异构酶IT（TOPOTT）等。其中最重要的是MDR1表达增高及其编码产物的P-糖蛋白（P-gp）增多。许多肿瘤在化疗前即有MDR1表达增高，在化疗后比例更高。克服肿瘤化疗耐药的策略：根据检测MDR1、P-gp>TOPOII、GST-只结果选择非耐药类的化疗药；采用耐药逆转剂，疗效较为满意的代表药物有并博定、环他素、利血平、酚嗥嗪等。2.7可为临床提

7、供靶向治疗依据90%的B细胞淋巴瘤表达CD20抗原ol997年美国FDA通过用于临床的第1个单抗-RituximabC美罗华）。它的抗瘤机制是通过抗体依赖性细胞毒作用和补体介导的细胞毒作用杀伤CD20阳性B淋巴细胞。2001年，由法国、比利时、瑞士的86个屮心完成的临床试验，比较美罗华与CHOP化疗联合使用与单一CHOP化疗治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤，结果联合组完全缓解（CR）率明显提高（76%对63%,P二0.005）而且不显著增加临床毒性［8］。美罗华与IL-12联合的II期试验43例成人B细胞淋巴瘤，结果显示69

8、%的患者达到CR或部分缓解（PR）⑼。FDA推荐［10］在每例原发性乳腺癌和转移病灶中检测ER和PR,无论是绝经期前后，还是辅助治疗或姑息性治疗，激素受体状况决定患者是否从内分泌治疗屮获益。FDA批准使用荧光原位杂交法检测C-erbB-2/IIER-2基因。25%〜30%的乳腺癌患者HER-2呈过度表达，1998年FDA通过第2个用于临床的单抗