从技术审评角度谈长期治疗用药物的临床安全性评价

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1、从技术审评角度谈长期治疗用药物的临床安全性评价发布FI期栏目标题作者摘要：随着在非生命威胁疾病的治疗领域广泛、长期使用治疗用药物的需求增多，在研发这些方面的新药时，其安全性更是需要特别关注的问题。本文参考ICH相关指导原则和FDA的上市前风险评估指南，在此提出临床安全性评价的考虑耍点。在目前的临床实践中，许多非牛命威胁疾病的治疗领域需要长期使用治疗用药物，例如在消化系统中肝病（病毒性肝炎、脂肪肝、肝纤维化等）和某些胃肠道疾病（如溃疡性结肠炎）的治疗；内分泌系统中的糖尿病、类风湿性疾病、老年妇女的骨质疏松症等治疗；心血管系统的高血压、降脂、抗凝治疗；呼吸系统某些慢性肺病（如慢性阻塞性肺疾病C

2、OPD）和病毒感染性疾病如艾滋病的治疗、代谢疾病如控制体重的治疗、某些精神神经系统疾病的治疗等，这些需要长期使用治疗用药物人群的特点是涉及广泛的非生命威胁疾病的治疗领域、人群数量FI益增多，并且有些疾病主要以中、老年人为主。在开发这些治疗领域的新药时，上市注册前的临床试验除确证新药的有效性外，其安全性更是需要特别的关注。所以，社会的方方面面都希望所有的药品在注册前的研究中尽可能的暴露出药物特有的安全性问题。对于在研的新药，即使在上市前设计和完成了大规模的临床开发计划,也不能期望能够发现和确定新药相关的所有风险。因此，对于注册前经过了严格临床试验的新药，预计有些风险也只有到批准之后，当药品在

3、广泛人群中的成千上万甚至数百万患者中应用的时候安全性问题才会凸现。例如近年影响较大的有治疗类风湿关节炎的“万络”（罗非昔布）、糖尿病治疗药物曲格列酮和胃肠道疾病治疗药物“泽马可”（马来酸替加色罗）的相继撤市、今年“文迪雅”（罗格列酮）心血管安全性问题乂成为全球医药界关注的焦点。虽然注册批准前的临床数据库都不可能有那么大的规模，不能检出药品在整个人群中上市Z后可能发生的所有安全性问题，但批准前的安全性数据库越大越全面，则在开发过程中发现和识别严重不良事件/不良反应的可能性就越大。支持一个新药上市的安全性数据库规模多大才合适，这取决于针对新产品特冇的诸多因素，包括：1）新颖性。即新产品是否体现

4、一种新疗法，或者是否与现有的治疗相似；2）日前是否有其他替代的治疗方法。与新产品相比那些替代治疗方法的相对安全性如何；3）拟治疗的目标人群和适应症；4）拟使用的疗程等。对于无生命威胁条件下的长期治疗药物安全性数据库的要求，1994隹ICH（InternationalConferenceonHarmonisation）专家工作组（EGW）制定了根据人群暴露（用药）的程度，评价无牛命威胁条件下长期治疗药物的临床安全性的指导原则，其目的在于提出一套用于非生命威胁疾病长期治疗（长期或多次间断使用超过6个月）的药物安全性评价原则，由ICH指导委员会（SC）推荐给欧盟、日本和美国的药品管理机构采纳，一

5、直沿用至今。2005年FDA制定的上市前风险评估指南更能充分的体现ICH目前的观点。（一）总体原则和一般耍求1.有必要协调统一对于拟用于非牛命威胁条件下长期治疗的药物提供安全性评价数据库所必需的治疗程度（药物暴露）和持续时间（用药时间）,这一标准适于许多适应证和许多药物类别，但存在着例外。2•药物临床安全性评价的标准应根据以往对药物不良事件（AE）/不良反应（ADR）的发生及判定经验、检出特定AE/ADR发生频率的概率的统计学考虑以及实际可行性的考虑。3•与不同类别药物治疗的持续时间相关的AE/ADR发生信息仍不全面,因而为获得这些信息应该进行深入的研究。4.已获知的信息提示绝大部分AE/

6、ADR首次出现在药物治疗的最初几个月，而且最为频繁。以临床预期使用的剂量治疗一定数量的患者共6个月时间，患者的样本大小应足以体现这段时期内AE/ADR的特征。为达到这一目的，接受药物暴露的受试者队列应足够大以能够观察常见不良事件随时间是否增加或减少，同时观察合理的频率（例如，一般范围为0.5%~5%）下延迟发生的事件不良o通常适宜的患者样本量为300^600例o在此解释一下不良反应发生率的表示方法，冃前表示方法尚未统一,有的国家用1/1000,1/10000等分数的方法表示，另外一些国家则用“时常”发生、“偶然”发生、或“罕有”发生等表示，然后规定“时常”“偶然”和“罕有”的范围。国际医学

7、科学组织委员会（CIOMS）推荐后者，即：十分常见（210%）,常见（1%〜10%,含1%）,偶见（0.1%〜1%,含0・1%）,罕见（0.01%~0・1%,含0・01%）,十分罕见（V0.01%）。我国SFDA建议使用CIOMS推荐的方法。5•有一点值得注意的是，一些AE/ADR尽管通常不发生，但随时间的延长其频率和严重程度也增加；或者一些严重AE/ADR可能仅在药物治疗6个月后发生。因此，一些患者的治疗时间应持续至1