【临床】CIK细胞治疗技术(一)：起源与发展

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1、【临床】CIK细胞治疗技术（一）：起源与发展7CIK细胞的发现肿瘤过继免疫治疗研究的开展可以追溯到上世纪70年代，其屮以人外周血单个核细胞（PBMC）为培养对象的研究经过80、90年代的发展，获得了一系列成果。1982年，Rosenberg等提出了淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）的概念，并在后续研究中对LAK细胞的临床应用进行了深入的探讨。出于LAK细胞杀伤力不够强，临床应用需要大量输注，但是由于其扩增能力冇限，所以需要在输注细胞的同吋大剂量应用IL-2O由于IL・2用量大，在治疗过程屮可出现毒副反应，最常

2、见和最严重的毒副作用是出现毛细血管渗漏综合征，主要表现为全身性水肿和多器官功能失调，可引起胸腹腔积液、肺间质水肿和充血性心力衰对LAK细胞的深入研究为后续的工作打下了坚实的理论与实践基础。随后，Rosenberg等提出了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）,其肿瘤杀伤力较LAK细胞有了明显提高，并口无需大剂量IL・2联合应用，但细胞获取的问题限制了TIL的临床应用。1989年，一个研究小组以CD3单抗扩增小鼠脾细胞得到了一个细胞群，命名为CD3激活的杀伤细胞（CD3・AK）,并且在体外实验中显示出较LAK细胞更高的杀伤力

3、。在上述工作的基础上，1991年Stanford大学骨髓移植屮心的Schmidt-Wolf等⑴以IFN・y、IL・2、CD3单抗、IL-1共培养PBMC,得到了一个具有强大抗肿瘤活性的细胞群，命名为细胞因了诱导的杀伤细胞（Cytokine-inducedkiller,CIK）,其达到近似疗效所需的细胞数较之LAK细胞约小1〜2个数量级，而且在体内应用时完全无需联合使用重组人IL-2,因此CIK细胞的临床应用询景备受嘱目，近年来国内外学者对其进行了广泛的探索。2CIK细胞的特点CIK细胞是来源于外周血中的单个核细

4、胞在体外经过多种细胞因子的激活和一段时间培养而获得的一群异质细胞，其主要效应细胞的表面标志为CD3+CD56+。CIK细胞又称自然杀伤细胞样T淋巴细胞，英既具冇T淋巴细胞强大的的杀伤活性，也具有NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。因此，CIK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用具有高效和非MHC限制性的特点，是一类杀瘤活性强、抗瘤谱广的新型抗肿瘤效应细胞，是目前过继免疫治疗的主要方法之一。能否高效大量扩增是判定某种免疫效应细胞可否向临床转化的关键标准，而CIK细胞之所以能作为免疫治疗手段首先是因为其很容易实现体外高效扩增。通

5、过体外培养，CIK细胞的扩增因个体羌异不同约为数倍到上千倍，但最终平均扩增水平约为培养前的儿百倍。CIK细胞能够通过如下三种途径杀灭肿瘤细胞。①CIK细胞对肿瘤细胞直接杀伤：CIK细胞可以通过不同的机制识别肿瘤细胞，释放颗粒酶/穿孔素等毒性颗粒，导致肿瘤细胞裂解。②CIK细胞释放的大量炎性细胞因了具有抑瘤杀瘤活性：体外培养的CIK细胞可以分泌多种细胞因子，如IFN*、TNF-a.IL-2等，不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用，还可通过调节机体免疫系统反应性间接杀伤肿瘤细胞。③CIK细胞能够诱导肿瘤细胞的凋广：CIK细

6、胞在培养过程屮表达FasL（II型跨膜糖蛋白），通过与肿瘤细胞膜表达的Fas（I型跨膜糖蛋白）结合，诱导肿瘤细胞凋亡。3CIK细胞的培养方法CIK细胞的经典培养方法是在抽取患者外周血后分离单个核细胞，加入多种细胞因子诱导，经过15到20天的扩增培养，产生大量具冇高杀伤活性的CIK细胞，然后将这些活性细胞回输到患者体内，使英发挥抗肿瘤作用。在诱导CIK细胞牛成的各种细胞因子'KIFN-y诱导外周血单个核细胞上的IL・2受体表达增加；IL・2可激活T细胞，促进细胞生长；抗CD3单抗可刺激T细胞有丝分裂，促进细胞增殖

7、。这些细胞因子的共同作用不仅增强了细胞毒作用（IFN・y和IL-2）,而且促进了效应细胞的增殖（L2和抗CD3单抗）⑴。目前，随着研究的逐步深入，经典的CIK细胞扩增培养方案被研究者们逐步地改进和优化。4CIK细胞用于肿瘤治疗的临床研究进展由于CIK细胞具有易扩增、杀伤活性强、杀瘤谱广等特点，此技术已经引起国际医学界的广泛关注，其在德国、意大利、新加坡、F1本、韩国等国家已开展多项临床试验，均证明该方法安全冇效，特别是对于手术后的肿瘤病人清除残留微小转移病灶，防止癌细胞的扩散和复发，提高患者自身免疫力等具有重要

8、作用。同时，我国很多医疗机构在CIK细胞治疗的基础研究与临床应用方面进行了大量卓有成效的工作，取得了大量国际认可的成果。为了更系统、更规范的评价CIK细胞用于肿瘤治疗的疗效，Schmidt-Wolf等于2011年组织建立了一个国际CIK细胞治疗登记库(InternationalregistryonCIKcells,IRCC),用于收集各国CIK细胞治疗的病例。该组织曾发表了一项截止到2