《论文_人类疾病的基因治疗(定稿)》

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1、潍坊教育学院学报一九九六年第二期总第期人类疾病的基因治疗王庆忠摘要本文简耍介绍了基因治疗的基本概念和基木原理，并就口前处于试验或临床应川屮的各种棊因治疗方法作了概述。关键词基因治疗，基因转移，日的基因表达基因治疗是通过遗传操作，在基因水平治疗「11基因变异引起的遗传性疾病或后天获得性疾病及癌症的最新临床治疗方法。所谓遗传操作，是指利用基因工程技术向病变细胞或机体细胞导入外源性正常基因，并使其产牛正常基因产物以校正或弥补患病细胞基因缺陷，达到治疗疾病H的的技术过程。外源基因导人受体细胞的过程称为基因转移，外源性止常基因称为目的基因。随看医学遗传学的发展和基因工程技术的不断更新，基

2、因治疗在跨人九I-年代始业已从幻想走向了现实，并在最近儿年取得了巨人进展,治疗范闌也扩展到了几乎人类所患所有疾病。根据基因治疗靶细胞的不同，基因治疗分为牛殖细胞基因治疗和体细胞基因治疗两条途径。将止常外源基因引人生殖细胞进行治疗的方法称为牛殖细胞基因治疗。很明显，能使牛殖细胞中的缺陷基因得到纠正，就能使遗传性疾病在患者当代以及其后代得到根治。但生殖细胞基因治疗涉及一系列伦理学问题，并存在稍有差错将危及后代的潜衣治疗危险，因而暂时还未用于人类。目询的基因治疗还只限于体细胞治疗范畴,它以体细胞为治疗对彖。概括地说，进行体细胞基因治疗有四个基本策略原位修止缺陷基因。即用棊凶转移的方法

3、把正常外源棊因导人带有缺陷棊因的细胞屮，经同源重组取代缺陷基因，这是一种精确的原位修止,不会影响邻近的基因序列而导致其它基因异常但由于重组效率低口还有许多实际问题尚待解决，因而尚处于研究之中重新开放功能类似的基因。这是通过操纵人体基因以关闭致病基因或开放功能基因的一种治病方法。研究较多的是通过激活功能和似的胚胎基因以替代有缺陷的成年基因，从而达到基因治疗Zfcl的在人体发育过程中，仅在胚胎时期开放的基因称为胚胎基因，胚胎基因关闭后，市另一些功能相似的基因开放血继续发挥作川，这些棊因称为成年基因。当成年基因由于突变而失去正常功能时，可以设法激活功能相似的胚胎基因以替代缺陷的成年基

4、因亜新发挥作用。由于人类的基因组成及疾病的分子发病机理远耒弄淸，因而这一治疗手段离实际应用述有一定距离。利用反义抑制疾病基因表达。反义是一些能与特异的互补的分子，反义与其互补的通过碱棊互补形成双链结构后，就可阻止的翻译。因此，利用人工合成的或主物体合成的特定的反义或其化学修饰产物就可抑制或封闭致病基因表达，达到治疗目的。反义技术能在翻译水平上调节基因的表达，利用这一技术进行基因治疗,方法较为简便。我们只需分离出致病基因的转录产物，來合成反义，再将其导人患者细胞即可抑制致病基因的表达，因而反义技术成为刀前最具吸引力和有广阔应川前景的基因治疗手段协基因替代疗法，又称基因添加法它是利

5、用基因转移方法给病变细胞或个体基因组添加外源性正常基因，以弥补异常皋一因的功能缺陷此法是II前已应川于临床实际的体细胞基因治疗的基本方法实现这一疗法的前提条件是耍有弥补缺陷基因的外源性止常基因，即目的基因两个基本步骤包括目的基因的转移和目的基因的农达此外，在将基因治疗技术止式应用于人体试验Z前，还必须确保转移'，表达系统绝对安全，使靳基因在靶细胞内表达后不危害细胞和人体自身一、目的基因的转移'间接基因转移法这是指先将目的基因导人离体的受体细胞中介细胞，经离体培养后再输回体内的方法•在基因治疗中常川的有化学法・如，七十年代初创立的磷酸钙微量沉淀法但对于基因治疗来说，这一方法不是十

6、分有效的，物理法。如，显微注射法、电击穿透法等。病毒介导法。常用逆病毒，如小鼠口血病毒姚载体系统和腺病毒载体系统进行基因重组脂质体介导法。对选择的中介细胞包括骨髓十细胞、皮肤成纤维细胞、肝细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、角化细胞、肌肉细胞及血管内皮细胞等逆转录病毒载体是目前基因治疗中应用最广、效果最好的载体,美国用于临床试验的近印个基因治疗中绝大部分都是以逆转录病毒作为载体系统的如，由肝内低密度脂蛋白受体基因缺陷引起的家族性阳脂血症的基因治疗己获准进人临床实验，其疗法就是通过逆病毒载体将受体基因转导人患者的离体肝细胞中，经离体培养后输冋患者静脉,使其在患者体内表达受体蛋以降低患者的胆

7、固醇水平以逆病毒作为基因转移载体在基因治疗中虽然已被广泛使用，但这种基因转移方法也存在一定的局限性，女口，它只能整合人增殖分裂的细眠能容纳的外源基因较小小于，以及转导基因的秸确调节仍存在问题等。腺病毒载体是近年来构建的棊因转移系统，与逆病毒载体相比有其独特的优点腺病毒能感染分裂期的非复制细胞，拓宽了基因治疗屮介细胞的釆用范围，并口缺陷型重组腺病毒载体导入宿主细胞后不能单独增殖,也不插人受体细胞的基因组，因而安全性高丁•逆病毒介导的基因治疗此外，腺病毒还具有携带大片段H的基因的潜力，因而近年來