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1、治疗艾滋病创新药物——融合抑制剂TD0232裴钢院士中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所1.项目概要1.1适用症艾滋病1.2作用机理HIV与靶细胞的融合是HIV生活周期中至关重要的一个环节，是其生活周期的起点，其过程包括：HIV与靶细胞接触，HIV外壳蛋白gpl20与靶细胞CD4结合后发生构象变化进一步与靶细胞的CCR5或CXCR4结合，导致HIV另一外壳蛋白gp41的N端转位插入靶细胞膜，最终HIV膜与靶细胞膜融合，HIV的RNA核酸蛋白复合体进入靶细胞内。CCR5、CXCR4、CD40、gpl20及gp41成为干
2、扰HIV融合的新的靶点，由此而诞生一大类新的HIV治疗药物——融合抑制剂。前期研究结果显示，我们选择开发的化合物TD0232是CCR5的高亲和力特异拮抗剂，它特异的作用于CCR5,而不与其它GPCR发生作用。另外，细胞生物学实验显示TD0232具有优于Schering-Plough公司前期开发的Sch-C的体外抗HIV感染活性。1.3国外临床应用情况2003年3月美国FDA批准上市的gp41抑制剂Enfuvirtide(Fuzeon,T20)是融合抑制剂研发领域里程碑式药物,2004年其销售额超过3亿美元(Naturereviewso
3、fdrugdiscovery,Vol(2),513-514,July,2003人临床应用表明该药物良好的治疗前景，整个融合抑制剂药物的市场在未来几年将超过10亿美元。此外，尚处在临床试验阶段的此类药物还包括Trimeris/Roche公司开发的干扰gp41介导膜融合的T1249;Progenies公司开发的gpl20及CCR5抗体；Schering-Plough、Pfizer、GlaxoSmithKline/Ono开发的CCR5拮抗剂Sch-D、UK427857、ONO4128;AnorMED公司开发的CXCR4拮抗剂AMD070;T
4、anox开发的CD4抗体TNX-355及GlaxoSmithKline开发的CD4拮抗剂BMS-806o已上市的Enfuvirtide虽然显示了良好的疗效，但由于它的生产工艺复杂，供应能力有限，价格昂贵，截止今年年底仅能满足1.2-1.5万艾滋病患者的需求。因此，开发廉价的可口服的融合抑制剂是该领域发展的必然趋势，其中，CCR5小分子拮抗剂是前景最被看好的一类。1.4知识产权状况最近几年，在HIV药物治疗研发领域新的重要方向就是针对HIV与靶细胞融合过程的药物开发，目前世界上这方面的化合物专利极其稀少，而我们的专利就是其中之一。我们已
5、向中华人民共和国国家知识产权局递交了“作为CCR5拮抗剂的化合物”的专利申请，并获初审通过，申请号为200410025006.0。该专利的PCT申请也于2005年4月份结束。本项目业已获得国家科技部及上海市政府基金项目的大力资助。1.5项目进展状况该项目于2004年1月正式按照新药审批要求立项研发，目前进展顺利，确立了中试放大的制备工艺路线，进行了原料药质量研究、制剂研究、主要药效学和药代动力学评价，非临床安全性评价正在进行中，预计将于2005年9月底完成全面的临床前研究工作并进行新药临床试验申请。1.6市场分析艾滋病(AIDS)是一
6、种由艾滋病病毒、即人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,简称HIV)侵入人体后破坏人体免疫功能，使人体发生多种不可治愈的感染和肿瘤，最后导致被感染者死亡的一种严重传染病。艾滋病的迅猛发展，给社会、经济、家庭和个人健康都带灾难性的后果，艾滋病已经成为当今世界人类的第四大死亡原因。1.6.1艾滋病药物市场规模自1981年在美国发现首例艾滋病，至今20多年来，艾滋病迅速传蔓延，席卷全球。据联合国艾滋病规划署(UNAIDS)/世界卫生组织(WHO)公布的疫情报告，目前全球艾滋病病毒感染者(HIV)累计存活42
7、00万，累计总死亡2000多万，全球每天约有1.4万成为新的HIV感染者(Naturemedicine,Vol9(7),839-843,July2003)。我国艾滋病的发病现状也相当严峻。2002年艾滋病病毒感染者已在100万左右，传播速度在亚洲是第四位，预计到2010年我国将有1000万人感染上艾滋病(ScienceVOL296(28),2339-2340,JUNE,2002)o艾滋病已经成为当今世界人类的第四大死亡原因。另外，因艾滋病引起的经济负担问题也对社会稳定产生了巨大冲击。1999年广东省进行的一项专项研究表明，该省1例艾滋
8、病患者的医疗保健费用为117960元，间接费用为130900元，而这一费用已相当于广东省城镇居民平均每人每年实际收入的13倍,相当于农村居民平均每人每年实际收入的33倍。并且,目前我国报告的HIV感染者中，有高达93.9
