不对称合成—手性助剂法

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1、不对称合成—手性助剂法不对称合成按照IUPAC（国际纯粹与应用化学联合会）金皮书的定义，不对称合成（Asymmetricsynthesis），也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。各合成方法比较天然产物中提取：从天然产物中提取是获得手性药物的最基本方法之一但天然的原料是有限的不能够获得大量的低价药物。生物合成法：酶催化手性药物合成与化学法相比，微生物酶转化法的立体选择性强，反应条件温和，操作简便，成本较低，污染少，且能完成一些在化学反应中难以进行的反应。然而，有些生物催化剂价格较高，对底

2、物的适用有一定的局限性。具有高区域和立体选择性、反应条件温和、环境友好的特点化学合成的前三类方法都要使用化学计量的手性物质。虽然在某些情况他们可以回收重新使用。但试剂价格昂贵不宜使用于生产中等价格的大众化手性药物。不对称催化法，它具有手性增殖、高对映选择性、经济，易于实现工收化的优点，是最有希望、最有前途的合成手性药物的方法。但昂贵的过渡金属以及有时比过渡金属还贵的手性配体却限制了这一方法的应用。目前，工业上一般采用化学—酶合成法，在某些合成的关键性步骤，采用纯酶或微生物催化合成反应，一般的合成步骤则采用化学合成法，以实现优势互补。而随着化学生物等多学科的交

3、叉融合，化学—生物合成法的运用以及质优价廉的手性催化剂将是以后制备手性药物的研究方向。手性助剂法手性助剂法概念和原理。手性助剂法合成γ-不饱和氨基酸。概念和原理手性助剂法(Chiralauxiliary)或者手性辅助剂的诱导：由德国Rhine-Westphalia研究所开发，称为SAMP、RAMP。手性助剂均是对映体化合物。该方法为第二代手性合成方法,亦称为辅基控制法.它是指在合成的某一阶段,引入一个手性辅助物,形成局部的诱导,产生一个新的手性中心。反应的原理手性源的不对称反应：S*→T*手性助剂的不对称反应：手性试剂的不对称反应：不对称催化反应：γ-不饱和

4、氨基酸的合成实验目的实验原理实验过程实验结论实验目的末端含有双键的不饱和氨基酸能够容易的转变成羟基、卤素、氨基、环氧、醛基、羧基，参与到后续的反应中。已有采用带有烯丙基的脯氨酸通过羟基化、卤化、烷基化、内酰胺等多步反应用在肽的闭环反应中的报道。Danion等采用末端双键氨基酸为前体经过硼氢化、脂化、水解生成末端双羟基硼烷化氨基酸，用于硼中子俘获治疗剂利用手性助剂法不对称合成L-2-甲基-2-氨基-4-烯-戊酸实验原理利用BPB-Ni-Ala作为手性助剂，与3-溴丙烯反应合成烯丙基丙氨酸复合物。在酸性条件下水解，离子交换去除镍离子后，得到不饱和氨基酸L-2甲基

5、-2-氨基-4-烯-戊酸。丙氨酸中的α-H酸性较低，很难脱去。在本体系中，丙氨酸与BPB、NiCl2形成BPB-Ni-Ala，由于Ni(Ⅱ)的强吸电子作用，使得Ni-O-C-C-N五元环的电子偏向Ni(Ⅱ)，同时与α-H相邻的羰基基团也具有较强的吸电子能力，所以丙氨酸的α-H酸性增强，pKa值达到11，在碱性条件下非常容易失去。活性亚甲基在碱的作用下，可以得到一定浓度的烯醇负离子，在这种条件下形成的烯醇负离子具有亲核性，可以对卤代烃等进行亲核取代。实验过程取5mmolBPB-Ni-Ala和50mmolNaOH溶DMF(20mL)，氮气保护，剧烈搅拌后加入6m

6、mol3-溴丙烯。TLC((丙酮)：V(正己烷)=1：1)检测反应。然后加入到冰醋酸水溶液中停止反应，静置过夜，析出固体，过硅胶柱，蒸干，真空干燥，得红色固体A。将15mmolA溶于20mL甲醇中，溶液缓慢滴加到40mLV(3mol／lHCl)：V(甲醇)=1：1的70℃混合溶剂中，搅拌，反应至红色消失，蒸出溶剂，将100mL水和等量的氯仿与析出的手性助剂充分混合溶解，分离有机相，用于回收手性助剂。水相以氯仿洗涤(100mL×2)。合并水相，用浓氨水调节pH=6，浓缩水解液，而后过732阳离子交换柱，得白色固体B，即所得产物。结果与讨论BPB-Ni-Ala作

7、为手性助剂，在进行烷基化反应时，由于空间位阻的作用，双取代的可能性较小。但如果取代基较小，也可以一次性同时接2个取代基。该法在合成不饱和手性氨基酸时，反应活性好，产率高，立体选择性强，手性助剂BPB还可以回收利用，回收率高达90％。手性助剂法比另外三种方法，多出两步反应。即需要引入、解离手性辅助剂。国际上手性和手性药物的研究正处于方兴未艾的阶段，过去30年中手性科学取得的巨大进展更将推动这一研究领域的蓬勃发展，也为我国将在手性科学的发展、实现手性药物的工业化等手性技术的突破方面提供了难得的机遇。相信我国科学工作者在其不懈努力下也将在手性制药方面取得巨大成就。

8、谢谢！