高同型半胱氨酸血症及冠状动脉粥样硬化

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1、高同型半胱氨酸血症及冠状动脉粥样硬化1932年,DuVigneaud首次发现Hey是一种含硫氨基酸,系蛋氨酸的中间代谢产物。1969年McCull提出高同型半胱氨酸血症（Hey）与动脉粥样硬化（AS）发生有关的观点以来，国内外学者对此进行了大量研究，结果显示Hey是AS及其血管并发症的独立危险因素［l］oHey的代谢Hey有两种代谢途径，即甲基化途径和转硫基途径。转硫基途径由性胱硫瞇-B-合成酶（CBS）催化，维生B6作为辅酶，Hey和丝氨酸缩合成胱硫瞇。甲基化途径需要蛋氨酸合成酶参与，同时需要维生素B12作为辅酶。在此条件下，Hey与5’-甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和

2、四氢叶酸。肝脏中存在另一条再甲基化途径，该途径以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱Hey甲基转移酶催化下合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。Hey包括Hey、双硫半胱氨酸和混和半胱氨酸，小部分游离存在（约15%〜25%）,大部分与血浆蛋白质结合存在。如果上述代谢任何一步出现故障，都将导致高半胱氨酸在合格内蓄积，称之为高半胱氨酸血症。正常空腹血浆Hey总量为5〜15umol/LoKang等［2］把高Hey血症分为轻型（Hey浓度16〜30umol/L）、中型（Hey浓度31〜lOOnmol/L）和重型（Hcy>100Limol/L）o导致血液中Hey增高的主要遗传因素有胱硫瞇B2合酶（

3、CBS）和MTHFR基因的缺陷。导致高Hey血症的病因遗传因素：①MTHFR基因突变最多见的突变为C677T,即677位胞囉唳被胸腺囉唳取代，从而使丙氨酸被颔氨酸取代所致。TT（纯合子）、CT（杂合型）、CC（野生型）。TT突变对MTHFR活性影响最大，引起的高Hey血症最严重。此类患者血浆蛋氨酸轻微降低，而CBS功能正常，与CBS基因缺陷患者相比，其Hey水平升高程度较轻，但由于对任何治疗均无效，故其预后较差［3］o②CBS基因突变，纯合子型CBS缺陷可致重度Hey。杂合子型CBS缺陷可升高患者血浆Hey：叶酸与Hey：胱氨酸的比值［4］。营养因素：营养因素中的叶

4、酸，维生素B12和维生素B6最为重要。维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶，而叶酸是体内甲基的间接供体，两者的缺乏阻碍了蛋氨酸的再生成，引起Hey升高，维生素B6是CBS的辅酶。年龄：随着年龄增长血浆Hey水平逐渐增加，可能是老年人维生素B6、维生素B12及叶酸缺乏，使各种蛋氨酸代谢酶活性降低。这两种代谢发生障碍引起Hey在体内堆积。性别：一般男性血浆Hey浓度比女性高。男女均随年龄增大而增加。女性Hey在月经前水平较低，月经后可略高，绝经后水平增高。原因可能是雌性激素对蛋氨酸代谢的影响，而使血浆Hey水平降低；男性肌肉质量大于女性。药物影响：甲氨蝶吟、一氧化氮、二甲双

5、孤、环胞霉素、抗癫痫药苯妥英、卡马西平等，通过干扰叶酸或含硫氨基酸代谢，使血浆Hey升高。其他：肾功能不全、甲状腺功能低下、银屑病、癌症、饮酒及吸烟均可引起血浆Hey升高。Hey致动脉粥样硬化的机制近年在Hey与动脉粥样硬化发生、发展的关系上作了许多研究，发现Hey可直接或间接损伤血管内皮细胞，造成内皮细胞功能障碍，促进血管平滑肌细胞增殖，血小板及凝血系统紊乱等引起动脉粥样硬化。Hoogeveen等［5］发现在调整年龄、性别、高血压、高胆固醇、糖尿病和吸烟后，Hey每增加1个标准差(5umol/L),冠心病的0R1.25(95%CI1.03〜1.51)o高Hey对内

6、皮细胞损伤：内皮细胞不仅是覆盖在血管内膜保护血管平滑肌细胞的屏障，而且是重要的内分泌器官和效应器官，能够合成许多重要的活性物质，内皮细胞的功能完整性是保持其正常功能的重要条件。内皮损伤被公认为是动脉粥样硬化形成和发展的重要步骤。内皮细胞起源的N0是一种内源性抗粥样硬化的分子，慢性内皮细胞NOS活性受到抑制可加速动脉粥样硬化。Hucks等［6］证实同型半胱氨酸可正调节潜在的超氧化物分生系统降低N0生物活性，造成内皮功能失调。Lang等［7］认为高同型半胱氨酸血症诱导的抑制内皮依赖性的血管舒张功能的机制可能是同型半胱氨酸诱导细胞内产生过多的氧自由基，增加NO的氧化降解作

7、用有关。另外，Hey具有细胞毒性和基因毒性作用，高Hey可产生大量S-腺甘酰同型半胱氨酸，它是体内所有甲基转移反应的竞争性抑制剂，可以抑制甲基转移酶的活性，干扰甲基化，引起内皮细胞结构和功能改变［8］。高Hey对平滑肌细胞的影响：平滑肌细胞的增殖是动脉粥样硬化性疾病的显著病理特征，是其发生的中心环节。Morita等［9］在膳食诱导的高Hey血症大鼠及对照鼠单侧颈动脉人为球囊扩张造成损伤，观察到高Hey血症大鼠损伤侧颈动脉平滑肌细胞(SMC)增生较对照鼠明显。同型半胱氨酸直接诱导平滑肌细胞的增殖，与fos基因、ras基因、促有丝分裂原、促丝裂素激酶等均有关。并通过