第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

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1、第七章抗胆碱酯酶药Chapter7AnticholinesteraseDrugs基础医学院药理教研室赵万红1教学大纲掌握易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性和临床应用；常用易逆性抗胆碱酯酶药特性；碘解磷定的药理作用及临床应用。了解胆碱酯酶的生物化学特征；难逆性抗胆碱酯酶药中毒机制、中毒表现及中毒防治原则。2第一节胆碱酯酶1.真性胆碱酯酶:乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)，存在于胆碱能神经末梢突触间隙、红细胞和体内其它组织。2.假性胆碱酯酶:对ACh作用较弱，可水解其它胆碱

2、酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞。3AChE的结构及活性位点1.活性极高:1分子AChE每分钟水解Ach60万分子。2.活性中心有两个能与ACh结合的部位:①阴离子部位:1个谷氨酸残基(Glu)②酯解部位：a.酸性作用点：丝氨酸(Ser)羟基b.碱性作用点：组氨酸(His)咪唑环两个作用点通过氢键结合，增强丝氨酸羟基的亲核性。4AChE水解ACh过程示意图5AChE水解ACh的过程季胺阳离子-------阴离子部位ACh(Glu)AchE羰基碳-----丝氨酸羟基(酸性作

3、用点)裂解ACh—AChE复合物乙酰化AChE+胆碱水解AChE+乙酸6第二节抗胆碱酯酶药1.机制：抑制AChE2.分类：①易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明）②难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）7抗胆碱酯酶药作用机制图8（一）易逆性抗AChE药的一般特性1、药理作用：a.眼：缩瞳、降眼压、调节痉挛。b.胃肠：兴奋平滑肌及胃酸分泌增加。c.骨骼肌神经肌肉接头：抑制该处AChE直接兴奋骨骼肌促进运动神经末梢释放ACh9d.心血管：兴奋神经节及胆碱能支配的效应器（心脏和血管平滑肌）ACh受体。心脏：负性变时

4、、变力、变传导血管平滑肌和血压e.其它：腺体分泌:支气管、泪、汗、唾液、胃腺、胰腺平滑肌兴奋：支气管、输尿管拟胆碱作用弱，因受胆碱能神经支配的血管床少；大剂量，引起血压下降，与作用于延脑血管运动中枢有关。102、体内过程：毒扁豆碱易吸收；新斯的明吸收差毒扁豆碱能透血脑屏障;新斯的明则不易血浆胆碱酯酶水解新斯的明、毒扁豆碱；肝代谢新斯的明肾排泄新斯的明(原形及代谢物)；毒扁豆碱(尿中极少)113、临床应用：重症肌无力：自身对骨骼肌运动终板ACh受体产生免疫反应，致nAChR减少。腹气胀、尿潴留青光眼

5、：毒扁豆碱、地美溴胺解毒治疗：竞争性肌松药中毒-新斯的明；M受体阻断药中毒阿尔茨海默病12（二）常用易逆性抗AChE药新斯的明（neostigmine）毒扁豆碱（physostigmine；依色林）吡斯的明（pyridostigmine）安贝氯铵（ambenoniumchloride）加兰他敏（galanthamine）地美溴铵（demecariumbromide）13新斯的明(neostigmine)【机制】抑制AChE活性与酶结合形成的氨甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故作用较持久。【作用】1.骨骼肌

6、兴奋作用最强；胃肠、膀胱平滑肌较强2.除抑制AChE外，还直接激动运动终板Nm受体;促进运动神经末梢释放ACh14重症肌无力腹气胀、尿潴留阵发性室上性心动过速竞争性肌松药中毒阿托品中毒解救青光眼【临床应用】15不良反应：胆碱能神经功能亢进禁忌症：机械性肠梗阻、泌尿道梗阻毒扁豆碱(physostigmine)用于青光眼和抗胆碱药中毒16新斯的明结构图17