药品稳定性试验研究

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1、药品稳定性试验研究E前言从稳定性考察试验中发现，药物不稳定的类型基本可以分为三类，即物原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件、运输、使用和有效期/复检期的确定提供支持性信息。药物稳定性研究是运用科学的分析方法、原理对药品进行全面质量评估的过程，在药品整个生命周期中

2、扮演着重要的角色。本文对药物稳定性研究屮的不稳定的类型、稳定性的影响因素、稳定性实验的设计思路、提高稳定性的措施、以及稳定性考察中的问题进行了分析。=药物不稳定的类型从稳定性考察试验中发现，药物不稳定的类型基本可以分为三类，即物理不稳定性、化学不稳定性、生物不稳定性。1、物理不稳定性物理不稳定性主要是由于时间、温湿度等条件引起的性状方面发生的变化，如片剂表面出现黑点、变软、变脆、乳剂的分层；颗粒剂的结块等。2.化学不稳定性化学不稳定性系指药物由于化学反应（如水解、氧化等）引起的不稳定，如在考察过程

3、屮，由于水分增加、光照、氧气、原辅料相容性、药物和包装容器相容性等引起的药物降解，杂质增加，含量降低等。此外，生产过程中可能由于上述原因导致的晶型变化也是一个重要因素。相关的检测指标如有关物质、异构体、溶液澄清度与颜色、聚合物、含量、晶型等。3、生物不稳定性生物不稳定性主要是由于微生物污染等因素引起的不稳定，能够使药品变质、腐败。药品申报中的相关的检测指标如片剂至少需要在稳定性考察的初始和结束时间点进行微生物限度的考察。聶稳定性的影响因素1、药物本身的化学结构药物结构在稳定性中是最重要的，有些药物

4、结构中含有容易发生降解的基团，如酯键、共辘双键、硫醸键等，有时会发生水解、光照、氧化等降解，产生杂质。改变固体药物的性质、提高其稳定性的方法有提高熔点、选择不吸湿的晶型（晶体或成盐）、改变外部形态等方法。2、辅料因素辅料的化学结构、杂质、物理状态、含水量、颗粒大小、表面积、颗粒形态、主药与辅料的比例等都能够对稳定性产牛影响。原辅料相容性研究日益重要，因为其能够在研究开发早期为辅料种类、型号、粒度等的选择提供参考或为工艺的选择提供参考，如选择干法工艺还是湿法工艺。有些辅料通过短期的原辅料相容性试验是

5、没有问题的，但是在经过3-6个月的加速试验后，可能就会岀现新的降解杂质；而有时相容性研究虽然是有问题的，但调整比例后就没有问题了，如卡托普利(captopril)和硬脂酸镁不相容，但制备片剂时高含量药物的片剂(100mg)和硬脂酸镁是稳定的，而低含量药物的片剂(2mg)就明显表现出不相容性。因此原辅料相容性试验结果不能够完全代表真实情况下的稳定性。有文献报道，辅料因素起到表面催化剂的作用，如水汽层改变药物pH值；和药物发生直接化学反应；药物与辅料的比例；药物粉末的混合和挤压填充既有反应组分的物理接

6、触，又有囊材的渗滤作用包括多孔和扭转弯曲作用。物理混合和制粒时会表现岀不稳定性；颗粒的大小和致密性等。重要的功能团和不相容的辅料间可能发生的反应的类型见表1o功能团不郴容成分反应次旳ns啟麗利胺反应債、歼Mw.am分开tttc>lcr-ba^・KB化及水1*反/2規■(tilanol)化介期・fll陵形成命夫M(»chi(r)驕§肢第徇Mt«M成北U氧化戍屣和制U二聖化金嵐塔合HI烏了衣內恬性笊笏爲纵肉表1.重要的功能团和不相容的辅料间可能发生的反应类型此外，辅料还有吸附作用，如依那普利(enal

7、april)的吸附作用实验，由于吸附作用使药物与微品纤维素不相容，引起药物分解形成游离态的马来酸胺及阴离子，且自由胺不稳定；但此药与磷酸钙相容不发生吸附。在布洛芬的升华作用研究中，由于低共熔型的药物在有硬脂酸存在时升华，故在片剂外包一层膜可解决此问题。3、包材因素包材对药物稳定性的影响也是非常重要的，一个好的包材不但可以方便患者使用，提高顺应性，也可以延长药物的贮藏时间，降低杂质量。有时我们用药时见到的铝塑包装、瓶装、袋装、铝塑+复合膜袋、双铝包装、铝塑+复合膜袋+干燥剂包装等都是为了保证或增强药

8、物的稳定性。选择不当则不会防止药物的降解，起不到保护作用，甚至起到反作用,导致安全性问题，如采用塑料包材，根据2012年版CFDA《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》，应对塑料包装材料的安全性进行评价，其中提供的化学药品采用塑料包装材料相容性研究的决策树如下:4、光照因素光稳定性考察的H的是了解原料药和制剂在一定的光照下是否会发生不可接受的变化。对光敏感的药物结构…般含有酚瓮基、双键等，光照可以引起药物颜色的变化、杂质的增加，研发中对生产环境光的控制，检验