免疫学：T细胞免疫激活和免疫抑制的分子信号

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1、T细胞免疫激活和免疫抑制的分子信号传导机制T细胞的活化的过程是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等在内的复杂过程。1.T细胞活化的信号刺激：T细胞活化的双信号刺激：至少需要二个独立信号刺激。信号T细胞APC第一信号：TCR和CD4——MHC-肽复合物或CD8第二信号：CD28——B7(B7.1、B7.2)细胞因子促进T细胞充分活化，例如：IL-1,IL-2,IL-6,IL-12等。T细胞活化的信号要求：双信号①抗原刺激信号②协同刺激信号只有共刺激信号TCR共刺激分子只有特异性信号T细胞无反

2、应T细胞无能T细胞活化的调节一、正向调节调节第一、第二信号,降低T细胞活化的阈值二、负向调节涉及T细胞上表达的抑制性受体共信号分子对T细胞增殖的反馈调节T细胞的激活需要双重信号。第一信号来自TCR和pMHC的结合；第二信号来自协同刺激受体与其配体的结合。协同刺激分子及其受体主要由B7家族和THFR超家族组成。其中的B7家族成员，有的发挥正向激发作用，有的行使负向调节功能。B7家族中，能够为T细胞提供激发性第二信号的受体主要为CD28，带有ITAM。抑制性受体主要包括CTLA-4和PD-L等，胞内段带有ITIM结构域，CTLA

3、-4配体为B7-1/2，PD-L配体为PD-L1/2。激活性受体CD28及抑制性受体CTLA-4的配体分子，都是B7-1/2。CD28组成性的先表达，CTLA-4的表达一般在T细胞获得双重刺激信号后约24小时诱导表达。由于B7-1/2与CTLA-4的结合力明显高于同CD28的结合力，CTLA-4一旦被诱导表达，激活信号随即被CTLA-4与B7-1/2相互配接所传递的抑制信号所取代，由此开启对T细胞活化的反馈调节。共信号分子蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK)——可使蛋白质上酪氨酸残基发生磷酸化

4、的激酶蛋白酪氨酸磷酸酶(proteintyrosinephosphorylase,PTP)——能够把磷酸化分子上的磷酸根去除(脱磷酸化)的磷酸酶激活性受体带有ITAM招募PTK启动激活信号转导抑制性受体带有ITIM招募PTP抑制激活信号转导1.PLC-γ（phospholipaseC-γ；γ-磷脂酶C）活化TCR活化信号传向胞内时，首先使CD3分子胞浆区易于被PTK作用的特定序列————免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM)发生磷酸化，ITAM磷酸化后，胞内带有SH2结构域的ZAP-70分子则与CD3分子的ITAM结合。ITAM

5、基序(免疫受体酪氨酸激活基序)immunoreceptortyrosinebasedactivationmotif以YxxL/V4个氨基酸残基为基本结构的序列存在于CD3、IgIg、FcRIII(CD16)、FcRI等活化性受体的胞内段（T、B、NK、肥大细胞）其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有SH2结构域的一些游离胞浆分子，参与信号转导的级联反应为T、B细胞转导抗原刺激信号所必需2.MAP（mitogen－activatedprotein丝裂原激活的蛋白质）激酶活化1）ZAP-70活化后可经Ras活化丝裂原激活的蛋白激

6、酶(MAPK)级联反应。2）激活的ZAP-70使接头蛋白LAT和SLP-76发生磷酸化，再激活生长因子生长结合蛋白-2(Grb-2)和鸟苷酸置换因子，在鸟苷酸置换因子(GEF)的作用下，无活性的Ras蛋白-二磷酸鸟苷结合物(Ras-GDP)转变为有活性的Ras-GTP。3）激活的Ras结合丝氨酸／苏氨酸激酶Raf(又称为MAPKK，即MAP激酶的激酶)，再由Raf顺序激活MAP激酶。进入细胞核，使底物发生磷酸化作用。Lck和Fyn蛋白活化CD3链酪氨酸磷酸化ZAP-70激活磷脂酶C(PLC)链磷酸化二磷酸磷酯酰肌醇(PI

7、P2)水解三磷酸肌醇(IP3)水解胞内Ca2+浓度升高钙调磷酸酶甘油二酯(DAG)蛋白激酶(PKC)基因转录(IL-2等)生长因子受体结合蛋白-2(GRB-2)活化鸟苷酸交换因子(SOS)活化Ras-GDPRas-GTP(失活状态)(激活状态)raf蛋白活化丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)活化NF-BIBIBPNF-B转录因子NFAT去磷酸化抗原识别PTK活化多种信号蛋白磷酸化，活化转录因子活化，转位基因活化、表达表现新的生物学特性(CK，CKR，AM)fynPLC－γCa++ZAP-70激酶链的信号整合转录因子被活

8、化早期基因IL-2基因IL-2Ra基因CD4TCRPTKPI-3kT细胞活化过程中的信号转导信号转导的γ－磷脂酶途径信号转导的MAP途径PTK：酪氨酸激酶ZAP－70：酪氨酸蛋白激酶PLC－γ：γ－磷脂酶CPI-3K：脂醇三磷酸