药剂学第九章药物溶液的形成理论

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1、药物溶液的形成理论物理药剂学（physicalpharmacy）是应用物理化学的基本原理、方法和手段研究药剂学中有关处方设计、制备工艺、剂型特点、质量控制等内容的边缘科学应用胶体化学及流变学原理指导混悬剂、乳剂、软膏剂等药物制剂的处方、工艺的设计和优化；应用粉体学原理指导药物固体制剂的处方、工艺设计和优化应用化学动力学原理评价、提高药物制剂稳定性应用表面化学和络合原理阐述药物的增溶、助溶机理物理药剂学是药物新剂型发展的理论基础，重大基础理论的建立和突破必将致使药剂学学科的“飞跃”。药物制剂的基本理论：药物溶液的形成理论表面活性剂制剂的稳定性粉体学基础流变学基础药物

2、制剂的设计等第九章药物溶液的形成理论以溶液状态使用的制剂溶剂选择条件：1.对药物具有较好溶解性和分散性；2.化学性质稳定，不与药物和附加剂发生反应3.不影响药效的发挥和含量测定；4.毒性小、无刺激、无不适臭味§9.1药用溶剂的种类及性质一、药用溶剂种类水非水溶剂理化性质稳定，有很好的生理相容性。极性大的有机药物、生物碱、盐类等。醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。溶剂按介电常数的大小分：极性溶剂：①水；②甘油；③二甲基亚砜半极性溶剂：③乙醇；④丙二醇；⑤聚乙二醇；非极性溶剂：⑦脂肪油；⑧液体石蜡；⑨乙酸乙酯二、药用溶剂性质溶解度参数（solubil

3、ityparameter)介电常数（dielectricconstant)e=C/C0表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子极性大小介电常数大，溶剂极性大，介电常数小，极性小表示同种分子间内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。di越大，极性越大。内聚能液态时摩尔体积di=(△Ei/Vi)1/2=[△Hv-RT)/Vi]1/2两组分di越接近，越能互溶。由于整个生物膜的i平均值(21.07±0.82与正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。格列吡嗪油水分配系数和平衡溶解度的测定，杨秀丽等，中国药剂学杂志，20

4、09，7（3）：121-126。§9.2药物的溶解度与溶出速度一、药物的溶解度（一）药物溶解度的表示方法2005《中国药典》:药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶莫克索引、各国药典、理化手册《默克索引》世界著名有关化学物质、药品及生物制品百科全书。数据库中每一条记录评述一种单一存在化学物质或一组非常密切相关的化合物。记录内容包括：分子式、分子量、标准化学名称（包括CAS采用的名称）、普通名称和俗名、商标及其拥有者、公司代码、CAS（ChemicalAbstractsService）登记号、物理和毒理数据、治疗应用、商业应

5、用等。文献类型包括化学文献、生物医学文献和专利文献。默克索引是查找化学品、药物以及生物化学品信息的首选。（二）溶解度的测定方法1.特性溶解度（intrinsicsolubility)及测定方法测定根据相溶原理图定义：不含杂质、不解离、不缔合、不相互作用、饱和溶液浓度数份不同程度过饱和溶液溶解平衡离心过滤上清液滤液适当稀释测定药物浓度作图浓度纵坐标药物质量/溶剂体积横坐标外推至零S0恒温震荡2.平衡溶解度(equilibriumsolubility)及测定方法数份药物从不饱和饱和系列溶液恒温下振荡至平衡过滤，取滤液测药物实际浓度S，对溶液浓度C作图，图中曲线转折点A

6、，即为平衡溶解度。药物溶解度数值多为平衡溶解度测定方法：平衡溶解度测定曲线★★★★★★★C00S0S注意事项：两种溶解度测定温度低温（4~5℃）和体温（37℃）如考察pH值对溶解度影响应使用酸性和碱性两种溶剂系统；应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡时间；取样温度与测试温度一致滤除未溶药物1.溶剂的影响相似相溶药物分子与溶剂分子间氢键溶解度药物形成分子内氢键极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐难溶性药物分子中引入亲水基团（三）影响药物溶解度因素及增加其溶解度方法溶解度增加2.溶剂化作用和水合作用溶剂化作用：溶剂分子通过它们与离子的相互作用

7、，而累积在离子周围的过程。溶剂化作用改变了溶剂和离子的结构。A化学水化层，与离子结合牢固，水分子和离子一块移动，且水分子数不受温度影响B物理水化层，距离较远，吸引较弱，水分子数随温度改变；C为自由水分子层，该层水分子不受离子电场影响。药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，通常，药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度溶剂通过降低药物分子或离子间引力，使药物分子或离子溶剂化而溶解，是影响药物溶解度的重要因素极性溶剂可使盐类药物及极性药物产生溶剂化而溶解。2.溶剂化作用和水合作用3.晶型的影响VB2Ⅰ型60mg/L；Ⅱ型80mg/L；Ⅲ型120m

8、g/L无定