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1、实用临床医药杂志2013年第17卷第3期JournalofClinicalMedicineinPractice·107·综述阿霉素毒副作用机制及其防治研究进展时长淮(东南大学附属南京江北人民医院药剂科,江苏南京,210048)关键词:阿霉素;抗肿瘤;机理;降低毒副作用中图分类号:R979.1文献标志码:A文章编号:1672-2353(2013)03-107-04DOI:10.7619/jcmp.201303036恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病霉素几分钟内就会产生急性副作用,包括恶心、呕和多发病,是引起死亡的主要原因之一。2008年
2、吐、骨髓抑制和心律失常。慢性毒性是在周期性国际癌症研究中心对约1270万癌症病例和760使用这种药物几周甚至几个月后才表现出来的副万癌症死亡者进行了评估,其中约56%的癌症病作用,会导致心脏、肝脏、大脑和肾脏损伤。由于[1]例和64%癌症死亡者来自发展中国家和地区。心肌细胞和神经细胞属于有丝分裂后细胞,大幅化疗是利用细胞毒性药物杀死肿瘤细胞、抑制肿度损伤是不可逆的,最终会影响心脏和大脑的功瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞分化的一种治能。此外,由于心肌细胞缺少抗氧化酶类,具有低疗方式,它是一种全身性治疗手段,对原发灶、转水平的抗氧化抵抗,对自
3、由基敏感性更强,这使心移灶和亚临床转移灶均有治疗作用。但是,化疗脏损伤更为严重。阿霉素相关心脏毒性可能导致治疗肿瘤在杀伤肿瘤细胞的同时,也将正常细胞剂量依赖型心肌病和充血性心力衰竭,此外,还可和免疫(抵抗)细胞一同杀灭,因此只用于对其他能导致持久性认知功能改变。治疗方案无效或不适合手术和初期放疗的病阿霉素相关的剂量依赖性慢性心肌病有显著[2]人。蒽环类抗肿瘤抗生素是近30年来研究较的血压过低、心动过速、心扩张和心室衰竭症状。多、发展较快的一类抗癌药物,阿霉素是其中最常在血清水平,谷草转氨酶、乳酸脱氢酶和肌酐磷酸用、最重要的抗生素之一。阿霉
4、素是从波赛链霉激酶的酶活力显著升高。在超微结构水平观察发菌变种链霉菌的发酵液中提取的一种糖苷类抗生现有肌原纤维损失、线粒体肿胀、细胞质液泡化和素。阿霉素与柔红霉素在结构上十分相似,柔红增加的溶酶体数目的现象。由于阿霉素不能透过霉素14位碳上的氢原子被羟基取代即可得阿霉血脑屏障,与它相关的毒性是通过药物间接作用素,因此,也可由柔红霉素经化学合成制得。阿霉于大脑产生的。阿霉素可使循环系统的肿瘤坏死素是细胞周期非特异性药物,细胞毒作用可发生因子-α(TNF-α)水平上调,它可透过血脑屏障,达于各期细胞,但S期细胞对其最敏感。阿霉素抗到并激活神经
5、胶质细胞,启动TNF-α在局部的表瘤谱广,疗效好,广泛用于治疗各种癌症,但该药达,进而增加TNF-α在循环系统中的浓度。TNF毒性较大,长期应用可发生剂量依赖性的不可逆-α通过诱导氧化亚氮合酶来诱导一种活性氮在局性心肌病变,引起严重的心脏毒性和肝脏损害,这部区域生成,进而加剧氧化应激,导致脑损伤。阿使其在临床的应用受到一定限制。本文综述了阿霉素作用的分子机制既可以解释其抗癌活性又可霉素分子作用机制,并归纳降低其毒副作用的途以解释其毒副作用。阿霉素通过以下2个水平发径。挥作用:改变DNA和产生自由基。同时,相关科学家也研究了其他机制。1阿霉
6、素抗癌的分子机制和毒性1.1DNA损伤阿霉素也叫多柔比星,是治疗肿瘤的一种重蒽环类抗生素,如阿霉素对拓扑异构酶Ⅱ要化疗药物,但是由于其产生的慢性毒性和急性(TOP2)具有毒性。阿霉素通过插入DNA链中毒性限制了其在临床上的广泛应用。静脉注射阿阻断DNA合成,此外,它对TOP2的毒性也抑制收稿日期:2012-10-16基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11220274)·108·实用临床医药杂志第17卷DNA的合成。这种酶修饰的DNA拓扑结构没有一机制,这一过程涉及阿霉素产生自由基的参与。改变脱氧核苷酸的结构和序列,却会使DNA双自由
7、基促进脂质过氧化反应,生成丙二醛,丙二醛链瞬时断裂,调节DNA超螺旋。阿霉素通过简单可与脱氧鸟苷,脱氧腺苷和脱氧胞苷的环外氨基扩散进入肿瘤细胞质,与变幼虫的20s亚基结合,基团反应,从而形成烷基化的加合物。此外,还发然后这一复合物移动到细胞核中,在细胞核中发现含氮碱基的氧化损伤,如4,6-二氨基-5-甲酰胺生解离,释放出的阿霉素与DNA结合。此外,阿基-嘧啶(FapyAde),5-羟甲基尿嘧啶(5-OH-霉素还可结合TOP2,这二者的结合使被切断的MeUra)。这些氧化加合物具有很高的致突变性,DNA链与TOP2酪氨酸残基共价结合过程变得
8、会阻断DNA复制,增加DNA聚合酶碱基配对的稳定,有利于形成阿霉素-DNA-TOP2三元复合出错频率。此外,阿霉素通过NAD(P)H氧化还物,进而抑制DNA复制和转录过程。阿霉素对原系统产生的
