肿瘤基因治疗的新进展

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1、肿瘤基因治疗的新进展广州市第一人民医院泌尿外科钟惟德随着人类对自身认识的不断深化,从人体解剖学开始,已经进入了细胞和分子病理生理学研究,特别是从基因水平上阐明人类遗传与疾病这一核心本质。－－－－－中国科学院院士 吴祖泽当前人类基因组研究已经从结构遗传学进入了功能遗传学研究,它将对疾病的诊断,预防与治疗产生深远的影响。自20世纪中期起，分子生物学理论与技术飞速发展Watson等（1953年）发现DNA双螺旋结构60年代遗传密码被破译70年代建立DNA重组和测序技术以及癌基因与抑癌基因研究的突破80年代基因治疗的研究和逆转录病毒载体的开发，为基因

2、诊断和治疗提供了理论依据与技术方法。基因治疗是指将外源基因或核酸导入人体防治疾病的一种新技术和新的治疗方法。出于对肿瘤是一种基因病的认识，加之恶性肿瘤发病率、死亡率较高，这使得肿瘤基因治疗的研究成为近20年来基因治疗的主要研究内容和热点。基因治疗确切地说，它指的是遗传信息相关的特异性DNA序列的转移，是一项高度集成、综合性高难度的生物技术。基因治疗是最初是以治疗单基因遗传病为主，而现已广泛应用于包括泌尿系肿瘤等疾病的治疗研究。肿瘤基因治疗的实施主要包括以下三个方面：①寻找具有治疗意义的目的基因；②建立有效的向靶细胞转移目的基因的载体系统；③使目的基因

3、在靶细胞中表达，发挥生物学效应，达到治疗目的。基因治疗的原理和方法肿瘤基因治疗的原理是将目的基因用基因转移技术导入靶细胞，使期表达此基因而获得得特定的功能，继而执行或介导对肿瘤的杀伤和抑制作用，从而达到治疗之目的。基因治疗涉及目的基因、载体及受体细胞三方面。有效的基因治疗依赖于外源基因高效而稳定的表达。利用病毒载体介导基因转移，以其高转染率和良好的靶向性而成为肿瘤基因治疗中应用最广泛的方法，其中包括逆转录病毒、腺病毒（AV）、腺相关病毒（AAV）、单纯疱疹病毒（HSV）、痘苗病毒（VV）等载体。目前常用的基因治疗方法，可以归纳为以下两种体外法（exv

4、ivo）体内法（invivo）一种方法是体细胞基因治疗或称“二步基因治疗”，即将受体细胞在体外培养转移入外源基因，经过适当的选择系统，把重组的受体细胞回输患者体内，让外源基因表达以改善患者症状。这种方法是目前基因治疗普遍采用的方法，又称为体外法（exvivo）。另一种方法称为“直接法基因治疗”，提指不需要细胞移植而直接将外源DNA注射至机体内，DNA可以单纯注射，也可以与辅助物如脂质体一起注射，使其在体内转录、表达而发挥治疗作用，故又称为体内法（invivo）。体内法的基因治疗方式比体外法简单、直接、经济，疗效也比较确切，常有的体内基因直接转移手段有

5、病毒介导、寡核苷酸直接注射、受体介导、脂质体介导和体内基因直接注射等。此外尚有原位法（insitu）。TARGETINGANDROGENRECEPTORINHORMONE-INDEPENDENTCANCER:GROWTHINHIBITIONANDINDUCTIONOFAPOPTOSISTHROUGHDOWNREGULATIONOFTHEANDROGENRECEPTORWITHSMALLINTERFERENCERNA.PetraHaag,IrisEEder,Innsbruck,Austria干扰RNA对非雄激素肿瘤靶细胞生长抑制与诱导细胞刁亡的规律基因

6、治疗策略体外法基因治疗需要从患者体内取出细胞，并以治疗基因修饰，回输表达治疗基因的修饰细胞于患者；体内法基因治疗是直接注射含治疗基因的载体于患者基因治疗应有两个基本目的：一是恢复异常表达或缺失的体细胞基因的功能；另一个是引入有治疗价值的其他来源的基因。第一个目的包含的内容较广泛，如恢复肿瘤局部的抗肿瘤免疫功能，阻止异常表达的癌基因，恢复肿瘤抑制基因功能，恢复细胞周期调节基因和恢复机体对肿瘤转移的抑制等。第二个目的包括引入前药转换基因，却除或转移多药耐药基因等。因此，肿瘤的基因治疗除了干扰肿瘤细胞的生长规律，纠正其恶性表型外，尚恢复和加强肿瘤局部微环境

7、和全身濒痪的抗肿瘤系统的功能。针对以上目的，基因治疗目前主要集中在免疫基因治疗、肿瘤抑制基因治疗和药物敏感基因治疗等方面。研究中的主要基因治疗途径包括1.转导编码前药活化酶基因进入肿瘤细胞（HSV-TK）2.将野生型p53基因引入肿瘤细胞，使正常造血干细胞表达药物抵抗蛋白（MDR）3.转导细胞因子基因进入宿主细胞（IL-X）4.制备表达免疫制激分子（GM-CSF）的肿瘤细胞疫苗免疫基因治疗将抗癌免疫增强细胞因子或MHC基因导入肿瘤组织，以增强肿瘤微环境中的抗癌免疫。基因修饰肿瘤细胞“疫苗”疗法将某些细胞因子基因如IL-2、IL-4、TNF-α、INF

8、-γ、GM-CSF等转染肿瘤细胞，可使肿瘤细胞表达活性细胞因子。转染细胞因子基因的肿瘤细胞基体内致瘤性丧失，