细胞色素p450与药物合理用药

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1、细胞色素P450酶在药物研究中的应用CytochromeP450武汉大学药学院细胞色素P450在药物合理用药中的作用正确判断疾病选择正确的药物安全、有效、经济使用药物最小的卫生资源投入最大的医疗和社会效益合理用药概念目前医药界存在的问题乱研乱产乱用乱销急于求成的科学家急于接轨的管理急于发财的商家急于救人的医生、急于治病的病人用药问题太多滥用抗生素—关于上感用抗生素，浪费25%养殖业用药剂量过大—产生毒性作用联合用药过多—产生药物相互作用提高医生的用药水平！！！提高病人的自我保护意识！！！提高职业药师的责

2、任感！！！不良反应现状AdverseDrugReactionADR*WHO报道：因ADR住院5%住院病人ADR发生率10-20%美国ADR救治费760亿/年；英国39亿/年*我国5000-8000万残疾人，听力残疾占1/3，其中因药物至残占60-80%不良反应现状AdverseDrugReactionADR武汉地区1/7死于不合理用药，占住院死亡率11%处方错误：4%无必要甾体抗炎药47%不良反应没有得到合理治疗23%例：年轻的癫痫死亡病例—无明显病理变化卡马西平+苯妥英钠—血药浓度降低思考比较注重知识

3、的积累，较少讨论实际案例医生查房，主要讨论诊断，不查合理用药方案医生诊断药师参与用药决策合理用药必备条件临床药理学的基本知识生物药剂学的基本知识药物的体内过程靶部位浓度高、低、持续时间——疗效药物代谢是维持血药浓度的关键因素催化药物代谢——药物代谢酶决定药物代谢速度——药物代谢酶活性药物代谢酶存在的部位——肝、肠、脑、肾、肺药物代谢主要途径——氧化、还原、水解、结合药物代谢酶类型——细胞色素P450非细胞色素P450I相II相药物代谢结果1失活（减毒或解毒）—大多数药物2活性明显增加—非那西丁对乙酰氨

4、基酚前药（prodrug)—酶活化靶向前体药物3毒性明显增强—异烟肼4致癌性增加—环境致癌物与肿瘤易感性细胞色素P450概述肝脏内存在许多药物代谢酶系统:微粒体药物代谢酶系统：——主要为细胞色素450(cytochromeP450,CYP)，非微粒体酶系统肠道菌群酶系统；CYP450酶系是因其主要组成P450的还原型与CO结合体在450nm处有特征光吸收蜂而得名。细胞色素P450分布广泛，各种脊椎动物、无脊椎动物、植物、真菌和细菌中均有它的存在。其分布具有一定的选择性，它分布于外源化合物进入体内的主要入

5、口组织。CYP450S的生化功能CYP450S催化的主要反应有烷基羟基化、烷基环氧化、羟基的氧化、氨氧硫部位的脱烷基化、氧化性脱氨、脱氢、脱卤素、C-C断裂等等。总反应式：2e-,2H+RH+O2ROH+H2OP450由Ｐ450酶所催化的药物Ｉ相反应常为其在体内代谢的限速步骤,可影响药物的生物利用度,而药物在体内的药动学个体差异往往是由于参与代谢的Ｐ450酶活性的个体差异所致,因为Ｐ450酶活性常受到遗传因素、年龄、疾病状态或其它药物相互作用的影响而发生改变。CYP450S分类CYP450S由许多异构体

6、组成,这些异构体组成了Ｐ450酶家族或亚家族。(1)线粒体P450：参与类固醇激素的生物合成,与药物或外来物质代谢无关,不属于药物代谢酶的范畴;(2)微粒体P450：参与药物、致癌物、类固醇激素和脂肪酸的代谢。(3)线粒体和微粒体皆有分布的P450：参与一些具有重要生理功能的内源性物质的生物合成与代谢,如血栓素、前列环素、胆固醇、维生素Ｄ3和胆汁酸等。CYP450S命名CYP450酶家族是由字母CYP,CYP正体表示酶，斜体CYP表示基因根据蛋白质一级结构氨基酸序列的同源性，>40%归为同一类，由阿拉伯

7、数字1～10来表示,如：CYP2;每个家族又分为亚家族（subfamily),同源性>55%归于同一个亚族，用大写英文字母进行区分,如CYP3A、CYP2D等；同一亚族中，根据发现的顺序用阿拉伯数字编序，区分不同的个体，如CYP3A4、CYP2C19等再以`1表示野生型,`2以后表示变异型的变种,如CYP1Ａ1`2几中重要的CYP450酶CYP3A4CYP2D6CYP2CCPY1A2CYP2E1由各种p450酶代谢的药物的相对比例CYP3A4CYP3Ａ4是成人CYP450Ｓ中最重要的成分,约占CYP45

8、0Ｓ总量的30%～40%,居第一位。该酶在许多内、外源化合物的代谢中起着重要作用包括38个类别共150多种药物在体内的代谢,还参与部分前致癌物的活化。外源性化合物：红霉素、尼莫地平、利多卡因、环孢素、奥美拉唑、可的松、雌二醇、ＨＭＧ-ＣｏＡ还原酶抑制剂等内源性化合物：雌二醇、可待因CYP3A4CYP3Ａ4基因位于7号染色体2区1带,近年来发现的变异等位基因ＣＹＰ3Ａ4ｌＢ为5’启动区Ａ290→Ｇ,其分布频率在白人为4.2%,黑人为66.7%