手性合成简述及不对称碳碳键的合成

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1、手性合成简述及不对称碳碳键的生成1内容提要手性合成相关概念及方法羰基不对称α-烷基化羰基不对称亲核加成不对称醛醇缩合反应2手性合成简述3碳碳键的生成是有机合成中最主要和最常见的合成反应。不对称碳碳键的合成反应，包括四种：1对羰基的不对称加成反应2羰基的不对称α-烷基化反应3不对称醛醇缩合反应4不对称Diels-Alder反应45一、手性合成相关概念及方法6主讲专题：1、手性意义2、不对称性3、对映体组成的测定方法4、绝对构型的测定方法5、不对称合成的定义和表述6、立体化学控制的总策略7手性意义89不对称性10111213对映体组成的测定方法14151617绝对构

2、型的测定方法1819不对称合成的定义和表述20立体化学控制的总策略2122二、不对称α-烷基化反应23主讲专题：1、不对称α-烷基化反应通式：2、烯醇结构产生的促进剂—碱：3、酰基磺内酰胺体系的应用——α-烷基羧酸和氨基酸的合成。24在有机合成中，羰基是构建C—C键的首要官能团，它即可以表现亲电试剂的功能；也可以通过它所衍生的烯醇结构，表现出亲核试剂的功能。本部分内容主要学习羰基化合物衍生的烯醇与烷基卤化物亲电试剂之间的不对称α-烷基化反应。251、不对称α-烷基化反应通式：醛、酮和羧酸及其衍生物是一类具有酸性质子的特殊羰基化合物，可以按照各自的pKa值，采用不同

3、的方法产生烯醇结构。26272、烯醇结构产生的促进剂—碱：为了使羰基化合物产生烯醇结构，必须使用Lewis碱作为促进剂。所选用的Lewis碱应该满足以下两个条件：（1）具有足够的碱性，以确保生成烯醇结构所需要的选择性去质子过程；（2）所选用的碱必须是具有空间位阻的，以便阻碍该碱对羰基中心碳原子的亲核进攻。28常用的Lewis碱有：LDA：二异丙基氨化锂(Me2CH)2NLiLICA:异丙基环己基氨化锂(Me2CH)(c-C6H11)NLiLTMP：四甲基哌啶锂硅烷基氨化物：(Me3Si)2NM29举例说明:抗癫痫新药Pregabalin的合成:Pregabalin

4、为美国Warner-LambertCo.研制的一种新型抗癫痫药物,目前正处于II期临床试验中。该药物的一种重要的手性合成路线中，即采用了不对称α-烷基化，来构建药物手性中心。30313、酰基磺内酰胺体系的应用——α-烷基羧酸和氨基酸的合成：酰基磺内酰胺是一种廉价的手性辅基。32举例说明：α-烷基羧酸及相应醇的制备磺内酰胺辅基1，首先与NaH和酰氯衍生物反应，制备得到酰基磺内酰胺2；2经过正丁基锂去质子处理变为中间过渡态3；3在催化剂六甲基膦酰胺(HMPA)存在下，与亲电试剂烷基卤代物反应，得到α-烷基化产物4；4经过重结晶精制后，用LiAlH4还原或用LiOH水解

5、，即可以得到手性产物醇6或羧酸5。3334举例说明：氨基酸的制备保护的氨基酸2，与磺内酰胺1反应，得到氨基酰基磺内酰胺3—手性氨基酸合成的中间体；3在正丁基锂存在下，与烷基卤代物发生烷基化反应的到5；此时，烷基进攻的方向发生在Si面。为什么？5经过水解和皂化反应脱除保护基后，即可以高对映选择性的得到终产物7。3536反应的四个特点：（1）产物的立体化学可以预见。在烷基化反应过程中，亲电烷基（烷基卤代物）的进攻发生在与氮原子上的孤对电子方向相反的面上，一般非对映选择性可以达到98%d.e.。37（2）中间产物易于重结晶精制。（3）产物多样化。例如：α-烷基羧酸、相应

6、的手性醇、氨基酸等。（4）辅基可以回收重复利用。38三、羰基不对称亲核加成反应39主讲专题：1、羰基不对称亲核加成反应通式：2、10-mercaptoisoborneol体系—手性醇的合成：3、烷基金属对羰基化合物的加成。401、羰基不对称亲核加成反应通式：41422、10-mercaptoisoborneol体系—手性醇的合成：4310-mercaptoisoborneol的制备方法：443、烷基金属对羰基化合物的加成：在手性配体存在下，烷基金属化合物对羰基衍生物的亲核加成是有机合成中受到最广泛研究的反应之一。该反应的优点在于：在催化量的手性配体存在下，可以从非

7、手性或潜手性的羰基化合物与非手性的烷基金属反应，得到高对映选择性的产物——醇。45反应通式为：46烷基金属化合物的活性顺序：烷基锂（RLi）>格氏试剂（RMgX）>三烷基铝（R3Al）>二烷基铜锂（LiCuR2）>二烷基锌（R2Zn）47手性质子性配体：常用的手性质子性配体主要有：手性氨基醇衍生物、二胺衍生物、联萘二酚衍生物、特殊羟基衍生物，等等。48应用说明：49四、不对称醛醇缩合反应：50主讲专题：1、不对称醛醇缩合反应通式：2、醛醇缩合进行手性控制的方法：3、产物构型判断的一般规律：4、Corey试剂控制反应：511、不对称醛醇缩合反应通式：醛醇缩合反应，又

8、称为Ald