药物设计原理和方法

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1、TheprincipleofDrugDesign—第四章药物设计的原理与方法TheprincipleandmethodsofnewDrugdesign基本原则拼合原理局部修饰生物电子等排原理软药原理前药原理2021/7/15先导化合物只提供一种新作用的结构类型，往往作用较弱、药代性质不合理或具有不良作用而不能用于临床，需要对先导化合物结构进行改造或修饰，以优化出具有良好药效、合理的药代和最低的毒付作用的新化学实体先导物的优化方法在前章已作了部分介绍，多数都是经验性的总结，本章所讲内容依然可以认为是先导物的优化2021/7/15利用化学的方法、设计

2、并合成先导物的结构类似物（analogs）、同源物（congenes）、同系物（homologs）或衍生物（deravatives），通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片断或基本结构，得到在药效、毒性、特异性、作用时间等方面优于先导物，同时还应具有易服用、化学稳定、方便易得等优点具体的方法除了第三章所讲到的以外，还有利用拼合原理、局部修饰、生物电子等排、药物的潜伏化（前药原理）、软药等方法。下面分别作以介绍2021/7/15第四章药物设计的原理与方法药物设计的基本原则拼合原理局部修饰生物电子等排原理前药原理软药设计2021/

3、7/154.1药物设计的基本原则1、优化前的准备工作知己知彼，不打无准备之仗，才能百战不殆※清楚先导化合物的性质※明确修饰优化的目的※确定优化目标※制定具体路线2021/7/152、优化的准则⑴最小修饰原则在对先导物进行改造时，一般优先设计与先导物结构相近的类似物，或是结构仅作微小变化，微小的变化可通过简单的有机反应来实现，如还原、羟基化、乙酰化、外消旋体拆分、取代基变换和生物电子等排等方法得到，经过修饰后可使生物活性增加、选择性增加、降低毒性或副作用。最小修饰原则，方法简单，易于成功，但往往被忽视。不被人们所重视，但在实际应用中却是很有利的。2

4、021/7/15经过微小改动得到的药物改造前改造后改造部位结果麦角胺双氢麦角胺双键还原提高a-胆碱阻断效果，降低毒性氯噻嗪氢氯噻嗪双键还原活性提高20倍氯喹羟基氯喹H→羟基毒性降低吗啡可待因-OH→-OCH3作用改变（镇痛→镇咳）乙酰胆碱卡巴胆碱乙酰基→氨甲酰基选择性提高外消旋苯丙胺右旋苯丙胺拆分副作用减少甲磺丁脲）氯磺丙脲甲基→氯延长作用时间（2021/7/15毒覃碱M1受体部分激动剂IC50=3nMIC50=15nM2021/7/15⑵正确利用与化合物相关的生化知识中药研究中的利用药效学结果指导中药有效成分的分离药物设计和先导物优化过程中，要

5、想得到合乎要求的药物，应该尽早尽可能的利用与化合物有关的生物化学性质。对于药物设计来说，利用药理学的结果指导药物的设计更为重要。在药理学结果指导下进行药物设计，有助于快速发现问题解决问题。2021/7/15根据分子中的官能团或片断与生物体系间可能的相互作用，借用相关的知识和工具，预测化合物的生物化学行为。※如肼类、羟胺类可与含吡哆醛的辅酶作用，电子供体或电子接受体可以与氧化还原酶作用等等。体内药物的代谢遵循一定的规律，某化合物的代谢产物，从结构上是可以预测的，因此可以采取相应的措施加快代谢或者延缓其生物降解。2021/7/15⑶结构参数的应用与取

6、代基的选择从化学角度考虑，一旦知道了它们的结构参数（如电荷间距、E型还是Z型、取代基是直立键还是平伏键、取代基定位的合适程度等），在设计过程中就应该尽可能的利用这些参数。如果受体或酶结构未知时，可利用对其有作用的已知活性化合物进行比较，找出相应的药效团模型并反推出受体受点的虚拟结构2021/7/15⑷从经济角度考虑当决定合成一些化合物时，应从经济和快速角度考虑，选择合成路线最简单以及中间体易合成或者容易买到的化合物。对于光学异构体的药物（包括外消旋和单一对映体），一般只有在进行了药理、毒理和临床研究后才能决定哪一种更好。如果分子中既不存在不对称中

7、心或不对称面，但又有类似亲和力的药物，将会大幅度的减少研究工作量，就是说如果能够去掉手性中心又保持活性将是最佳的设计。2021/7/15即使不能去掉手性中心，先合成外消旋体，当发现活性后再考虑单一异构体问题也许是最明智的方案。一般若外消旋体没有活性，就没有必要进行单一异构体的拆分。2021/7/154-2拼合原理基本原理及方法具体应用2021/7/154-1.拼合原理（combinationprinciple）1、拼合原理的定义：将两种结构不同的药物通过共价键拼合在一个分子中，或将两者的药效基团兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化

8、药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。有时将其称为挛药(TwinDrug)药物设计的