指导原则讨论-2013南京国际药代会议顾哲明

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1、AsubsidiaryofXenoBioticLaboratories,Inc.CFDA“药物非临床药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）”的讨论Zhe-mingGu,Ph.D.南京美新诺医药科技有限公司June22,2013www.xbl-china.com本演讲内容仅是我个人对CFDA“药物非临床药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）”的解释和观点，提供大家讨论。有理解不正确之处，请各位指正。适应新药研发进展和审评需要近年国际新药研究发展近年来药代动力学研究的技术手段与观念不断更新，原SFDA的化药非临床药代指导原则于2005年发布，8年来如美国F

2、DA公布了MIST指导原则，修改了DDI指导原则，增加了转运体等内容国内药物研究转型国内近年来进行创新药研发与申报不断增加目前还没有关于中药和天然药物相关指导原则与2005指导原则比较框架结构没有改变针对中药、天然药物的特点，增加了相关描述，将适用范围扩大为中药、天然药物和化学药物完善并强化了方法学、组织分布、代谢、物质平衡等内容引进了同位素研究方法生物制品非临床药代动力学研究的指导原则有待另行制定，仍不在本指导原则的讨论范畴本指导原则是供药物研究开发机构进行中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药注册申报的条框要求

3、。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物测定方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其它一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。生物样品分析方法生物样品分析方法的相关要求仍然以附录形式存在，并请有关专家结合中国药典2015版的修订

4、情况对部分内容进行了更新，使二者保持一致。鉴于该部分内容在非临床药代动力学、临床药代动力学等研究中的通用性，建议在适当的时间单独制定指导原则。中国生物分析协会的专家正在配合钟大放教授修订“生物样品定量分析方法指导原则”，并一致建议以单独的指导原则发布。生物样品分析方法生物样品测定的关键是方法学的确证（Validation）。方法学确证是整个药代动力学研究的基础。所有药代动力学研究结果，都依赖于生物样品的测定，只有可靠的方法才能得出可靠的结果。通过准确度、精密度、特异性、灵敏度、重现性、稳定性等研究对建立的方法进行确证。制备随行标准曲线并对质控样品进行测定，以

5、确保检测方法的可靠性。药物代谢酶及转运体研究药物的有效性及毒性与血药浓度或靶器官浓度密切相关。一定剂量下的血药浓度或靶器官浓度取决于该药物的吸收、分布、代谢及排除过程（ADME），而转运体和代谢酶是影响药物体内过程的两大生物体系，是药物ADME的核心机制之一。因此，本指导原则强调创新药物的研究开发应该重点关注药物主要清除途径的确定、代谢酶和转运体对药物处置相对贡献的描述、基于代谢酶或转运体的药物-药物相互作用的评估等。物质平衡将“MassBalance”由2005版指导原则的“物料平衡”确定为“物质平衡”，进一步强调了物质平衡研究的重要性，并推荐采用放射性同

6、位素标记技术进行物质平衡研究。放射性同位素标记技术（附录2）低能量放射性同位素标记技术安全有效、结果简单明了，已被公认为药代动力学试验的“金标准”之一。本指导原则增加了附录2，对放射性同位素标记技术进行介绍，旨在推动国内放射性同位素标记技术在非临床药代动力学研究中的应用。具体试验方法的介绍仍在进一步修订中。几个需要关注的问题（附录3）将2005版指导原则中“六、常见问题与处理思路”改为“几个需要关注的问题”，以附录3的形式出现，并删除了药代动力学与制剂研究、关于多次给药（将多次给药的相关考虑放在正文中）、关于改变酸根晶型的药物、药代动力学与毒代动力学（毒代动

7、力学研究指导原则已同步修订，会在其中体现相关考虑）。指导原则不是新药注册申报的条框要求非临床药代动力学研究需遵循的基本原则：（一）试验目的明确（二）试验设计合理（三）分析方法可靠（四）所得参数全面，满足评价要求（五）对试验结果进行综合分析与评价（六）具体问题具体分析实验动物选择一般采用成年和健康的动物。常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。动物选择的一般原则如下:2.1首选动物：尽可能与药效学和毒理学研究一致，并兼顾与人体的相关性。2.2尽量在清醒状态下试验，动力学研究最好从同一动物多次采样。2.3创新性的药物应选用两种或两种以上的动物，其中一种

8、为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物（如犬、小型猪或猴