ARB带来的惊喜与挑战

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1、ARB带来的惊喜与挑战肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）的病理生理作用及血管紧张素转换酶（ACEI）的深入研究，认识到循环状态RAAS与ACEI急性作用有关；组织（肾、心脏、血管、脑等组织）中通过旁分泌、自分泌的RAAS是ACEI长期作用的重要环节。ACEI的研究成果使心力衰竭等进入"神经－内分泌新阶段"，是对医学理论和临床的重大贡献。但是，临床上ACEI导致的顽固性咳嗽、血管神经性水肿、血钾和肌酐浓度升高、妊娠妇女及双肾动脉狭窄者禁用等，成为限制ACEI临床应用的问题。此外，长期应用ACEI后,组织局部和血浆中血管紧张素（AⅡ）的水平会逐渐恢复到原有水

2、平（“AⅡ逃逸现象”），可导致ACEI的获益减少。1994年第一个血管紧张素受体拮抗剂（ARB）氯沙坦上市后，在十年的时间里至少有6种ARBs应用于临床，分别是氯沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦和替米沙坦。伴随着ARBs的问世，给我们带来了一个又一个惊喜。与此同时，作为新药人们对其作用机制以及临床应用的认识总是有限的，近年来一系列临床随机试验（RCT）的结果不断对原有的一些理论的推断、观点提出疑问和挑战，也使我们对ARB的作用机制、药理作用、临床效果的认识逐步深化。惊喜一：血管紧张素受体拮抗剂（ARB）带来了新的希望表1ACEI与ARB的比较　阻断作

3、用作用部位不良反应ACEI部分转换酶顽固咳嗽、血管神经性水肿等ARB完全AT1受体无或小　从理论上推论ARB“应该”比ACEI更有效，为什么临床试验结果没有显示ARB在临床疗效上超越ACEI呢？　　ARB同样作用于RAAS，从理论上看，ARB保留了ACEI的优势，是比ACEI更有效、不良反应更小的一类新药，给临床上带了了惊喜。既然ARB优于ACEI，而ACEI有不少缺点，那么ARB是否可以替代ACEI？两者比较见表1。　ELITE(Lancet1997;349:747)研究比较氯沙坦与卡托普利在降低心衰病死率、减少住院率等方面的差异，结果分别为9.4%和13.

4、2%（P=0.075），但在全因死亡率的减少方面，氯沙坦为4.8%，卡托普利则减少了8.7%（P=0.035）。ELITE的结果令人鼓舞，但样本数不大（n=722）,证据强度不大，有必要扩大样本数。从而进行了ELITEⅡ试验(Lancet，2000，355:1582)，样本数扩大到3152例。结果显示：氯沙坦与卡托普利组的全因死亡率分别为：17.7%和15.9%（P=0.16）。ELITEⅡ未能证实氯沙坦在降低心衰病死率、减少住院率等方面优于卡托普利。　　为此，美国慢性心力衰竭治疗的建议中对ARB的阐述如下：“ARB对心衰治疗作用是否相当于或优于ACEI尚无有

5、说服力的证据。所以，不宜取代ACEI广泛用于心衰的治疗。对未用ACEI或对ACEI能耐受的患者不提倡使用ARB”。“由于缺乏支持ARB对心衰治疗有效性的结论性证据，因此ARB一般仅用于不能耐受ACEI的心衰患者，如血管性水肿、顽固性咳嗽等。”“ARB虽然不良反应较少，但仍可产生低血压，高血钾及肾功能恶化，用于时仍需小心”。　　近年来对RAAS的进一步研究发现AI不仅可以在ACE的作用下生成AⅡ，还可以在特异性肽链内切酶的作用下生成Ang-(1-7)片断。Ang-(1-7)作用于特异性的Ang-(1-7)受体，引起血管扩张、血压下降、抗增生，起到拮抗AⅡ的不良作

6、用。此外，激肽释放酶-激肽系统(Kallikrein-Bradykininsystem，KKS)的新认识揭示了KKS中的激肽原，在激肽释放酶的作用下生成缓激肽(BK)，而BK具有升高NO、前列环素、EDHF(内皮衍生超极化因子)和tPA，引起血管扩张、抗增殖、抗氧化应激等有利作用，拮抗AⅡ的不良作用。ACE可促进BK降解为无活性片断，因此ACEI可使BK增加，而ARB无此作用。这可部分解释ELITEⅡ为什么没有获得预期的结果。上述新的研究成果也提示ACEI与ARB的作用机制不全相同，值得深入研究。　　目前发现ARB在阻断AT1受体的同时，增加的AⅡ与AT2受体

7、结合，激活激肽、NO系统及细胞凋亡等许多心脏保护作用。惊喜二：ARB高度选择性地作用于AⅡ的靶受体AT1水平，并能激活AT2受体，起到双重的有利作用　　过高浓度AⅡ的不利作用主要通过AT1受体介导，而受体介导其拮抗作用。目前发现ARB在阻断AT1受体的同时，增加的AⅡ与AT2受体结合，可激活激肽、NO系统及细胞凋亡等许多心脏保护作用。见表2。表2AT1与AT2的比较　AT1AT2分布分布广泛，存在于血管、肾、肾上腺、心、肝、脑、肺及子宫等部位在各种胚胎组组织中表达较高，成年肾上腺髓质、脑和生殖系统也有AT2受体，但密度较低生理、病理作用经典的AⅡ受体，与AⅡ的

8、有害作用密切相关对心血管、肾脏具有保护