ARB带来的惊喜与挑战

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ARB带来的惊喜与挑战肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）的病理生理作用及血管紧张素转换酶（ACEI）的深入研究，认识到循环状态RAAS与ACEI急性作用有关；组织（肾、心脏、血管、脑等组织）中通过旁分泌、自分泌的RAAS是ACEI长期作用的重要环节。ACEI的研究成果使心力衰竭等进入"神经－内分泌新阶段"，是对医学理论和临床的重大贡献。但是，临床上ACEI导致的顽固性咳嗽、血管神经性水肿、血钾和肌酐浓度升高、妊娠妇女及双肾动脉狭窄者禁用等，成为限制ACEI临床应用的问题。此外，长期应用ACEI后,组织局部和血浆中血管紧张素（AⅡ）的水平会逐渐恢复到原有水平（“AⅡ逃逸现象”），可导致ACEI的获益减少。1994年第一个血管紧张素受体拮抗剂（ARB）氯沙坦上市后，在十年的时间里至少有6种ARBs应用于临床，分别是氯沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦和替米沙坦。伴随着ARBs的问世，给我们带来了一个又一个惊喜。与此同时，作为新药人们对其作用机制以及临床应用的认识总是有限的，近年来一系列临床随机试验（RCT）的结果不断对原有的一些理论的推断、观点提出疑问和挑战，也使我们对ARB的作用机制、药理作用、临床效果的认识逐步深化。惊喜一：血管紧张素受体拮抗剂（ARB）带来了新的希望表1ACEI与ARB的比较　阻断作用作用部位不良反应ACEI部分转换酶顽固咳嗽、血管神经性水肿等ARB完全AT1受体无或小　从理论上推论ARB“应该”比ACEI更有效，为什么临床试验结果没有显示ARB在临床疗效上超越ACEI呢？　　ARB同样作用于RAAS，从理论上看，ARB保留了ACEI的优势，是比ACEI更有效、不良反应更小的一类新药，给临床上带了了惊喜。既然ARB优于ACEI，而ACEI有不少缺点，那么ARB是否可以替代ACEI？两者比较见表1。　ELITE(Lancet1997;349:747)研究比较氯沙坦与卡托普利在降低心衰病死率、减少住院率等方面的差异，结果分别为9.4%和13.2%（P=0.075），但在全因死亡率的减少方面，氯沙坦为4.8%，卡托普利则减少了8.7%（P=0.035）。ELITE的结果令人鼓舞，但样本数不大（n=722）,证据强度不大，有必要扩大样本数。从而进行了ELITEⅡ 试验(Lancet，2000，355:1582)，样本数扩大到3152例。结果显示：氯沙坦与卡托普利组的全因死亡率分别为：17.7%和15.9%（P=0.16）。ELITEⅡ未能证实氯沙坦在降低心衰病死率、减少住院率等方面优于卡托普利。　　为此，美国慢性心力衰竭治疗的建议中对ARB的阐述如下：“ARB对心衰治疗作用是否相当于或优于ACEI尚无有说服力的证据。所以，不宜取代ACEI广泛用于心衰的治疗。对未用ACEI或对ACEI能耐受的患者不提倡使用ARB”。“由于缺乏支持ARB对心衰治疗有效性的结论性证据，因此ARB一般仅用于不能耐受ACEI的心衰患者，如血管性水肿、顽固性咳嗽等。”“ARB虽然不良反应较少，但仍可产生低血压，高血钾及肾功能恶化，用于时仍需小心”。　　近年来对RAAS的进一步研究发现AI不仅可以在ACE的作用下生成AⅡ，还可以在特异性肽链内切酶的作用下生成Ang-(1-7)片断。Ang-(1-7)作用于特异性的Ang-(1-7)受体，引起血管扩张、血压下降、抗增生，起到拮抗AⅡ的不良作用。此外，激肽释放酶-激肽系统(Kallikrein-Bradykininsystem，KKS)的新认识揭示了KKS中的激肽原，在激肽释放酶的作用下生成缓激肽(BK)，而BK具有升高NO、前列环素、EDHF(内皮衍生超极化因子)和tPA，引起血管扩张、抗增殖、抗氧化应激等有利作用，拮抗AⅡ的不良作用。ACE可促进BK降解为无活性片断，因此ACEI可使BK增加，而ARB无此作用。这可部分解释ELITEⅡ为什么没有获得预期的结果。上述新的研究成果也提示ACEI与ARB的作用机制不全相同，值得深入研究。　　目前发现ARB在阻断AT1受体的同时，增加的AⅡ与AT2受体结合，激活激肽、NO系统及细胞凋亡等许多心脏保护作用。惊喜二：ARB高度选择性地作用于AⅡ的靶受体AT1水平，并能激活AT2受体，起到双重的有利作用　　过高浓度AⅡ的不利作用主要通过AT1受体介导，而受体介导其拮抗作用。目前发现ARB在阻断AT1受体的同时，增加的AⅡ与AT2受体结合，可激活激肽、NO系统及细胞凋亡等许多心脏保护作用。见表2。表2AT1与AT2的比较　AT1AT2分布分布广泛，存在于血管、肾、肾上腺、心、肝、脑、肺及子宫等部位在各种胚胎组组织中表达较高，成年肾上腺髓质、脑和生殖系统也有AT2受体，但密度较低 生理、病理作用经典的AⅡ受体，与AⅡ的有害作用密切相关对心血管、肾脏具有保护作用对血管的功能介导肾血管收缩；增加醛固酮、抗利尿激素、儿茶酚胺、内皮素（endothelin）等的合成和释放，与升高血压有关促进一氧化氮的产生和释放，起到扩血管作用增殖作用与心肌肥厚、纤维化有关，与血管平滑肌的生成、移行有关抑制细胞生长，促进细胞凋亡、细胞分化、抗增殖作用　　目前对于AⅡ受体的认识还很欠缺，有许多问题需要深入研究。例如ARB拮抗AⅡ与AT1的结合，过高浓度的AⅡ蓄积会产生什么样的效应？AT2在病理状态下如何变化？其可能发生的正效应和副效应是什么？如何评估对机体的临床意义？此外，近年来发现AⅡ受体包括AT1、AT2、AT3、AT4的等亚型，AT3作用目前还不明确，AT4在保持血管完整性上可能有一定作用。那么AT3、AT4的生理、病理作用及机制是什么？有何临床意义呢？惊喜三：ARB对减少糖尿病的发生和减少尿蛋白等方面显示出优势　　较早的试验用利尿剂或β受体阻滞剂作为对照，因利尿剂或β受体阻滞剂本身容易导致葡萄糖耐量异常，结果尚不能充分说明问题。譬如，LIFE试验显示氯沙坦比阿替洛尔减少2型糖尿病发病率25%。然而新近的研究得到了令人信服的证据。IDNT研究(NEnglJMed2001;345:851)结果显示：厄贝沙坦组血清肌酐值成倍增加未经调整的相对危险较安慰剂组降低33%(P=0.003)，较氨氯地平组降低37%(P<0.001)。MARVAL研究(Circulation2002;106:672)结果显示：缬沙坦与氨氯地平降压效能相当，但缬沙坦逆转２型糖尿病伴高血压患者微量白蛋白尿的作用明显优于氨氯地平。VALUE研究(Lancet2004)结果显示：缬沙坦组比氨氯地平组显著减少新发糖尿病23%。IRMAII试验(NEnglJMed2001;345:870)发现：厄贝沙坦应用大剂量时(300mg/d)能减少微量蛋白尿进展至大量蛋白尿，但150mg/d时无明显作用。RENAAL试验也发现氯沙坦组大剂量时(100mg/d)，蛋白尿减少35%，安慰剂组无改变，氯沙坦50mg/d时无明显作用。　　不断累积的证据表明，阻滞肾素－血管紧张素系统的药物能增加胰岛素的敏感性，促进糖代谢的作用，防止2型糖尿病的发生。ARB可延缓微量白蛋白尿或显著糖尿病性肾病的2型糖尿病患者的肾病进展。并且提示ARB的器官保护作用需要较大剂量。 　　基于已有临床试验证据，2003欧洲高血压联盟-欧洲心血管学会高血压治疗指南中明确指出：“可靠证据表明在1型糖尿病患者中应用ACE抑制剂、2型患者中应用AT1受体拮抗剂具有肾脏保护作用。”“正常血压高限的2型糖尿病患者有时单一治疗即可达到目标血压，药物首选应是肾素血管紧张素系统阻滞剂。”“1型或2型糖尿病患者发现微量蛋白尿无论血压水平如何都是降压治疗的适应证，尤其适合用肾素血管紧张素系统阻滞剂治疗”。　　那么ARB的靶器官保护作用应该如何评价呢？LIFE研究显示:在血压水平控制相同的条件下，氯沙坦比阿替洛尔明显减少脑卒中发生，提示ARB具有除降压以外的血管保护作用。VALUE试验的结果显示：氨氯地平两组血压控制水平优于缬沙坦组，然而心源性死亡率和发病率两组无差异，次要终点脑卒中的发生率也无显著性差异。缬沙坦组比氨氯地平组显著减少新发糖尿病23%，缬沙坦显著降低心衰发病率19%。SCOPE研究将坎地沙坦与利尿剂、β受体阻滞剂和钙拮抗剂（CCB）相比较，观察4973名老年高血压患者，随访3.7年。结果显示坎地沙坦使非致死性脑卒中的发生降低27.8%(P=0.04)，致死和非致死性脑卒中相对危险下降23.6%(P=0.056)。　　但是，也有相左的证据和不同的观点。目前样本数最大的抗高血压临床试验ALLHAT研究的结论是：降压是预防高血压患者心血管事件的主导作用，如果存在降压以外的作用，应建立在充分降压的基础上。该研究结果提示：如何使血压达标是首要的，该观点也被美国和欧洲的高血压指南所接受。今年刚公布的VALUE试验结果显示：CCB比ARB具有更好的降压疗效，主要终点两组间没有显著性差异；次要终点致死性和非致死性心梗有显著性差异(P=0.02)。VALUE研究结果提示：积极降压是减少心血管事件的关键，而且尽早达标效益更大。　　此外，ARB在肾病治疗中的经验能否推广到心血管领域的治疗中也是个问号。目前ARB在肾病的临床应用中已经使用较大剂量并获益，但是在心血管领域应用的剂量和肾病相比要小。需要相关证据来揭示不同器官（肾脏、心脏、血管）、不同病理生理状态（肾病、糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、高血压等）在较大剂量时的量－效关系和安全性。看来ARB的靶器官保护作用的准确定位和评价还需要作深入的研究。惊喜四：ACEI与ARB联合应用得到意想不到的效果 　ACEI与ARB联合应用也有很多优势，这是否是对传统观点的一种挑战？你是怎样理解的？　　传统的观点是作用机制相同的药物不宜联合应用，因为两者的不良反应可能叠加。ACEI与ARB均作用于RAAS，因此从理论上讲，ACEI与ARB不宜同时应用。但是临床观察发现：ACEI与ARB联合应用对降低尿蛋白效果更好，也有RCT得出相同的结果。Val-Heft研究中93%患者合用ACEI，结果显示：缬沙坦与ACEI联合应用的患病率和病死率、再住院率均减低，心衰症状与LVEF改善比单用ACEI更好。CHARM-Added试验对于已经服用ACEI（和β-受体阻滞剂）的慢性心力衰竭患者，加用坎地沙坦可以进一步减少心血管死亡和住院治疗的危险15%。COOPERATE试验的结果显示:ACEI联合氯沙坦与ACEI或ARB单用相比较，可进一步降低非糖尿病肾病患者联合终点38%（95%CI＝0.18～0.63,P=0.018）和40%（95%CI＝0.17～0.69,P=0.016）。CALM研究观察高血压、2型糖尿病患者，赖诺普利、坎地沙坦单用均可降低微量白蛋白尿，但是联合应用可进一步降低微量白蛋白尿，效果优于ACEI或ARB单用。　　但是对于ACEI能否与ARB合用的问题，权威机构依然持较谨慎的态度。1999年公布的美国慢性心力衰竭治疗的建议中的阐述为：“由于缺乏支持ARB对心衰治疗的有效性的结论性证据，因此ARB一般仅用于不能耐受ACEI的心衰患者”；“对未用ACEI或对ACEI能耐受的患者不提倡使用ARB”；“心衰患者对β受体阻滞剂有禁忌证时，可以采取ARB和ACEI合用(Val-Heft)”。2003欧洲高血压联盟-欧洲心血管学会高血压治疗指南也把ACEI与ARB的联合列入非"最合理的联合方案"。　　现在看来ARB和ACEI均能阻断RAAS的不利影响，治疗机制不尽相同，ACEI与ARB联合应用可产生协同作用，但ACEI与ARB联合应用的经验来自对降低尿蛋白和糖尿病肾病的治疗，是否有普遍意义，须通过设计严谨的RCT，得到可靠的证据才能作出回答。惊喜五：ARB不良反应少、安全、依从性好。　　许多报道均称：不论在短期或长期临床治疗随访期内，ARB组总的不良反应事件、与药物有关的不良反应事件或严重不良反应事件导致的治疗中止率，均显著低于其他抗高血压药物对照组，或与安慰剂组相当。“ARB不良反应少、安全、依从性好”似乎成为共识。因此，美国慢性心力衰竭治疗的建议中把ARB定位为：“ARB用于不能耐受ACEI的心衰患者，如血管性水肿、顽固性咳嗽等”。 　　作为新药，上市后的观察十分重要。以往没有发现的问题并不等于不存在，而只是尚未发现。如ACEI可能诱发血管性水肿，而ARB优于ACEI，无此不良反应。但2002年已有报道ARB可诱发血管性水肿。今年刚发表的VALUE试验（Lancet2004）显示，缬沙坦的不良反应并不少，有不少不良反应显著超过氨氯地平（见表3）。因此，ARB的不良反应值得重视。表3VALUE试验中缬沙坦与氨氯地平不良反应的比较不良反应缬沙坦氨氯地平P外周水肿14.9%32.9%<0.0001眩晕16.5%14.3%<0.0001头痛14.7%12.5%<0.0001疲乏9.7%8.9%0.0750腹泻8.8%6.8%<0.0001心绞痛9.3%6.4%<0.0001其他水肿3.2%6.1%<0.0001低血钾3.5%6.2%<0.0001房颤2.4%2.0%0.1197晕厥1.7%1.0%<0.0001惊喜六：ARBs临床试验的结果令人鼓舞　　据不完全的统计，有关ARBs的临床试验至少已有35个之多（见表4），涉及的范围有心血管、内分泌、肾病和神经系统等众多领域，不少研究结果令人鼓舞，也有大量结果以传统的认识难以解释或显然对以往的观点提出挑战的。表4ARBs的临床试验药物高血压高血压伴肾衰高血压伴心室肥厚高血压伴糖尿病高血压伴脑卒中糖尿病心梗伴心衰肾病心衰氯沙坦CARLOSLOAELHELIFE　　RENAALOPTIMAALCOOPERATEELITEELITEIIRAAS厄贝沙坦ICE　SILVERIDNTIRMAII　　　　　 替米沙坦ONTAGET　TELMAR　PROFESSFDCDETAI　　AMADEOVIVALDI缬沙坦VALUE　　ABCD-2V　MARVALVALANT　VAL-HeFT坎地沙坦CARLOSSCOPE　　CALMACCESSSCOPEDIRECT　　HARMSPICEISTRETCH　　然而，不同ARBs间在化学结构、药物代谢动力学、药效动力学等方面显然有所差异，一些研究提出相关的ARBs药物有独有的优点，但是各种ARBs药物之间的疗效差异，目前尚不能定论，尤其对不同人群或不同疾病的差异更需要相关的随机对照试验来揭示。　　总之，对ARBs的认识正不断深化，惊喜和挑战共存，可靠的循证医学证据将不断促进对ARBs的研究，推动ARBs的临床实践。 　　补充：厄贝沙坦（安博维）逆转高血压合并2型糖尿病患者的微量白蛋白尿试验　　厄贝沙坦（安博维）逆转高血压合并2型糖尿病患者的微量白蛋白尿试验(Irbesartanmicroalbuminuriatype2diabetesmellitusinhypertensivepatients,IRMA2)是为了验证ARB的肾脏保护作用而设计，由丹麦Steno糖尿病中心主持进行。　　微量白蛋白尿和高血压是糖尿病肾病发展的危险因素，阻断肾素－血管紧张素系统可减慢1型糖尿病患者进展到糖尿病肾病但是对2型糖尿病患者仍缺乏类似的数据。该研究评估了厄贝沙坦在高血压合并２型糖尿病和早期肾病患者中的肾脏保护作用。　　这是一项多国、多中心、随机双盲、安慰剂对照试验，共有590例高血压合并2型糖尿病和微量白蛋白尿患者入选。患者随机分为厄贝沙坦150mg/d、厄贝沙坦300 mg/d和安慰剂组，观察时间为2年。试验终点为患者发展到糖尿病肾病，糖尿病肾病定义为持续的整晚白蛋白尿超过200ug/分钟和至少比基线增加30%。　　结果显示，3组患者基线情况相似。厄贝沙坦300mg组有10例（5.2%）患者，厄贝沙坦150mg组有19例（9.7%）患者进展到糖尿病肾病，显著低于安慰剂组30例（14.9%）。在治疗期间，平均血压分别为141/81mmHg（厄贝沙坦300mg组）、143/83mmHg（厄贝沙坦150mg组）和144/83mmHg（安慰剂组）。厄贝沙坦组很少有严重不良事件发生。　　研究表明，厄贝沙坦呈剂量依赖性地显著减慢从微量白蛋白尿到糖尿病肾病进程，且这一效应与降血压作用无关。在抗高血压治疗期间，持续降低白蛋白尿与减少了肾小球滤过率下降有关，厄贝沙坦改善了预后。除血压控制，厄贝沙坦以剂量依赖形式直接减少临床白蛋白尿和糖尿病肾病的发生率，在撤除所有抗高血压治疗后，这种肾脏保护作用仍持续，提示厄贝沙坦能改善肾脏功能损害和/或生物化学异常。患者显著受益。此外，厄贝沙坦还具有良好的安全性和耐受性。　　本研究的意义在于证实了血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的肾脏保护作用，奠定了其在2型糖尿病肾病防治中的地位。