氟尿嘧啶代谢机理与抗肿瘤药缓释制剂植入间质化疗研究动态

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1、5-氟尿嘧啶代谢机理与抗肿瘤药缓释制剂植入间质化疗研究动态合肥工业大学控释药物研究所安徽中人科技有限责任公司芜湖中人药业有限责任公司需要原文，请Email：65hbpaul@vip.sina.com间质化疗定义将抗癌药物载入到可降解或不可降解的赋形剂中制备成缓释药物系统，经不同方式植入（或注入）肿瘤组织、瘤周组织的间质中或肿瘤切除后的瘤床，在植入部位持久保持局部高药物浓度，降低系统毒副反应，实现靶点给药之目的。BremH,etal.Interstitialchemotherapywithdrugpolymeri

2、mplantsforthetreatmentofrecurrentgliomas.JNeurosurg.1991Mar;74(3):441-6.间质化疗主要适应症Ⅰ间质化疗是通过给药方式的改进，提高肿瘤治疗水平的新辅助手段之一。主要适用于：1、术中植入（术中即时化疗）：1.1手术无法切除的残留肿瘤病灶或未切除的微小转移肿瘤病灶，瘤内、瘤周穿刺植入姑息治疗，可杀死或抑制肿瘤病灶（肿瘤越小，效果越好），减少、延迟局部复发或转移；间质化疗主要适应症Ⅱ1.2经手术最大限度地减少肿瘤负荷的高危患者，在术中所见肿瘤种植以及

3、术后易复发或易转移部位（如：瘤床、邻近切缘组织、清扫淋巴结后创面、淋巴回流途径未清扫淋巴结如腹膜后淋巴结等）植入，可杀死游离的癌细胞和淋巴结内微转移癌灶，控制或延迟术后肿瘤复发。间质化疗主要适应症Ⅲ2、术前植入（术前化疗）：①控制原发灶，使肿瘤缩小从而减小切除的范围；②清除或抑制可能存在的微转移灶，减少术后复发、播散，改善愈后；③术前化疗的效果为术后化疗选择有效的药物提供参考依据。3、对术后复发不能切除的肿瘤或晚期肿瘤提供一种姑息治疗手段。中人氟安CHINA间质化疗的先锋Sinofuan植入用缓释氟尿嘧啶200

4、3年5月获得SFDA批准在中国上市。中人氟安释药特性中人氟安在人体内、动物体内释放度：24小时20%左右；120小时50%左右；360小时75%以上，体内—体外相关性γ=0.997。中人氟安植入体内后通过渗透-扩散机制使5-Fu向组织间质扩散。中人氟安--局部植入化疗的特点局部组织浓度高中人氟安给药后组织中5-Fu持续性高浓度是MEC（0.05μg/g）的数十倍乃至更高；静脉给药途径难以达到。作用时间长中人氟安给药后，在病灶部位作用达15天以上。分布范围广临床前及临床研究显示有效药物浓度扩散距离3cm以上，最远

5、达到7cm。对全身的影响病灶处局部给药，基本无全身毒副作用。5-FLUOROURACIL作用机理MECHANISMSOFACTIONANDCLINICALSTRATEGIES，NatureReviewsCancer3；330-338(2003)；doi：10.1038/nrc1074氟尿嘧啶核苷三磷酸,FUTP氟脲嘧啶脱氧核苷三磷酸,FdUTP二氢嘧啶脱氢酶,DPD氟脲嘧啶脱氧核苷酸,FdUMP胸腺嘧啶磷酸化酶,TP腺苷酸合成酶,TS乳清酸磷酸核糖基转移酶,OPRT5’-磷酸核糖-1-焦磷酸,PRPPAna

6、bolism合成代谢CO2、尿素、-氟--丙氨酸FBALCatabolism分解代谢85%15%组织浓度高与5-Fu作用机理之间的关系▲5-Fu本身没有抗肿瘤活性。▲5-Fu静脉注射后，体内代谢有两中形式：肝脏中为分解代谢，组织中为合成代谢。约85%的药物在肝脏中经二氢嘧啶脱氢酶（DPD）作用分解代谢为没有活性的产物，另外15%在组织中合成代谢转化为有活性的产物，主要为氟尿嘧啶核苷三磷酸(FUTP)、氟脲嘧啶脱氧核苷三磷酸(FdUTP)，所以肿瘤组织中5-Fu浓度高有利于肿瘤细胞内5-Fu合成代谢的活性产物

7、FUTP及FdUTP增加，从而提高抗肿瘤活性。▲中人氟安可以长时间持续不断地在肿瘤部位释放5-Fu，肿瘤部位5-Fu浓度中人氟安远高于普通氟尿嘧啶注射液，相应地肿瘤细胞内FUTP及FdUTP也高，所以局部抗肿瘤活性中人氟安远高于普通氟尿嘧啶注射液。此外，肿瘤部位的5-Fu浓度高有利于克服肿瘤部位达不到有效药物浓度而产生的假性耐药。持续时间长的意义★对肿瘤细胞敏感的药物必须到达靶细胞，并有足够长的时间保持其有效浓度方能奏效；★5-Fu是细胞周期特异性药，主要作用于S期，其抗肿瘤作用呈时间依赖性，作用时间越长效果越

8、好，中人氟安在肿瘤部位长时间释放5-Fu有利于提高处于药物敏感期的肿瘤细胞增加对药物敏感的机会，也可“等待”肿瘤细胞进入敏感期而将其杀灭。5-FuT1/2为10～20分钟，作用时间较短。所以缓释制剂长时间持续释放5-Fu就会提高疗效可提高抗肿瘤活性。中人氟安的安全性500余例临床应用术中植药治疗食管癌、胃癌、结直肠癌及卵巢癌等，所有患者未见明显局部及全身不良反应。动物急性毒性试验显示中