基于白蛋白的药物设计

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1、基于白蛋白的药物设计人血清白蛋白简介白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为载体的药物开发思路实例介绍主题内容人血清白蛋白简介白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为载体的药物开发思路实例介绍人血清白蛋白简介►含585个氨基酸残基的单链多肽►分子量：66458►在体液pH7.4的环境中，白蛋白为负离子，每分子可以带有200个以上负电荷►它是血浆中很主要的载体许多水溶性差的物质可以通过与白蛋白的结合而被运输，包括胆红素、长链脂肪酸（每分子可以结合4-6个分子）、胆汁酸盐、前列腺素、类固醇激素、金属离子（如Cu2+、Ni2+、Ca2+）药物（如阿司匹林、青霉素等）人血清白蛋

2、白简介►白蛋白由肝脏合成并分泌分布在血液循环（具有载体功能，如疏水性分子，带正电荷分子或颗粒可与白蛋白结合）分布在人体较大器官（如皮肤或肌肉）（作为营养物质，被细胞吞噬消化分解，为细胞的新陈代谢提供氨基酸）►血液中与器官中白蛋白存在动态平衡►肝脏每天合成并分泌13-14g（70kg成人），约等于人体每天消耗白蛋白的量体内长循环特征1癌组织靶向特性2白蛋白作为药物载体的两个主要优势白蛋白作为药物载体的优势体内长循环特征1白蛋白体内半衰期19天！白蛋白体内长循环机制是什么呢？白蛋白作为药物载体的优势体液循环（高分子或者分子颗粒）心脏肺肝肾肠道胃脾头部及上肢毛细血

3、管网下肢毛细血管网淋巴循环血液循环第一：肾脏滤过作用第二：细胞吞噬体内循环的药物一般有两种命运体液循环第一：肾脏滤过作用肾脏截留分子量≈67000白蛋白分子量67kDa99.6%的白蛋白能够逃过肾脏滤过作用滤出的白蛋白绝大部分被肾小管重吸收第二：细胞吞噬所有血管内皮细胞肝脏和肺部等器官的吞噬细胞（无选择性）物质被内皮细胞吞噬后进入溶酶体途径，被该途径中的各种酶降解例外:存在FcRn溶酶体保护机制什么是FcRn？►FcRn:TheNeanatalFcReceptor►FcRn几乎表达在所有细胞的表面，而且贯穿整个生命过程►作用：保护白蛋白和免疫球蛋白免受溶酶体

4、途径降解溶酶体途径IgG或白蛋白FcRn溶酶体保护机制FcRn各种裂解酶体内长循环特征1总结：（1）分子量或则粒径大于肾小球滤过阀值，从而逃过肾小球的滤过作用（2）FcRn溶酶体保护机制，使得白蛋白在被细胞吞噬后，免受胞内溶酶体途径的降解白蛋白作为药物载体的优势癌组织靶向特性22癌细胞对白蛋白的吞噬偏好1肿瘤组织的EPR效应.白蛋白作为药物载体的优势癌组织靶向特性21肿瘤组织的EPR效应.肿瘤组织正常组织分子量大于2万淋巴引流作用渗入组织的物质进入淋巴循环淋巴引流作用受损渗透的颗粒无法进入淋巴循环白蛋白作为药物载体的优势癌组织靶向特性21肿瘤组织的EPR效应

5、.白蛋白分子量约为67000Da通过EPR效应在肿瘤组织中富集白蛋白作为药物载体的优势癌组织靶向特性22癌细胞对白蛋白的吞噬偏好►白蛋白是由肝脏合成的营养物质，是人体“氨基酸库”►癌细胞的新陈代谢比正常细胞活跃，对白蛋白有更大的需求，其对白蛋白的吞噬能力提高白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为载体的药物开发思路如何将药物搭载到白蛋白上？白蛋白作为载体的药物开发思路如何将药物搭载到白蛋白上？Linker非特异性修饰(Lys残基)特异性修饰(Cys-34)共价键作用非共价键作用药物脂肪酸化修饰药物的亲白蛋白有机小分子修饰基因融合技术将治疗性多肽或者蛋白与白蛋白融合

6、白蛋白作为载体的药物开发思路该设计的优势正常组织说明MTD提高药物毒副作用降低血液半衰期提高赋予药物体内长循环特性实现药物病变组织的积聚EPR效应癌细胞对白蛋白的吞噬偏好白蛋白作为载体的药物开发思路该设计的注意事项！药linker抗癌药物的前药一般不具备药物活性，当前药进入癌组织或者癌细胞后，需要有效的断裂机制释放药物Linker对最终药效的影响非常关键！白蛋白作为载体的药物开发思路2借助白蛋白的Cys-34残基1利用白蛋白的脂亲和位点3借助白蛋白的赖氨基酸残基实例介绍4白蛋白纳米颗粒为载体5其他实例白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点►白蛋

7、白作为脂质分子的载体，具有亲和性较高的脂肪酸结合位点►将药物分子与脂肪酸分子共价相连，则可以得到以白蛋白为载体的前药分子药linker白蛋白白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点实例：DHA-paclitaxelDHA：二十二碳六烯酸紫杉醇癌细胞肿比正常细胞更倾向于吸收某些不饱和脂肪酸白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点实例：DHA-paclitaxel●绝大部份DHA-paclitaxel(99.6±0.057%)广泛的与血液中血浆蛋白相结合，结合过程为非特异相互作用和非饱和过程●这是影响DHA-paclitaxel药代动力学

8、和药效学的关键白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋