参比制剂剖析案例（山东则正）

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1、成功案例分享_山东则正医药技术有限公司成立于2016年1月。2月3日公司与山东一家大型制药企业签署了战略合作协议,承接其全部基药目录品种的一致性评价。3月31日又与江苏一家企业签署了战略合作协议，承接其十个品规的一致性评价。公司目前已开展了七个品种的实验工作，品种涵盖普通口服固体制剂、缓释片和肠溶制剂。公司目前与多家企业进入了商务签约阶段，包括一家大型跨国企业.本公司的最大特色就是参比制剂的"反向工程"研究.本文以公司目前进展最快的HQ-001片作为案例介绍我公司一致性评价的思路、流程,并介绍具体的实施成果。公司于今年3月份获得HQ-001的参比制剂，随后开展了

2、涵盖溶出曲线和有关物质的预实验，继而对参比制剂进行了逆向剖析、小试处方工艺研究等，仅用了3-4个月的时间，即确定了HQ-001片的处方，特征溶岀曲线f2最高达到了91。1、思路(1)采用"逆向工程"硏究方法,对参比制剂处方、工艺逬行详细剖析，提高仿制药与参比制剂体外溶岀曲线的相似度，逬而提高体内BE试验的一次通过率；(2)按照DoE理论进行实验设计，借鉴工程学中的虽纲分析理论,采用"无虽纲"准数来描述制剂工艺放大过程,保证工艺放大的相似性；(3)基于品种的特点，处方完成初步研究^中试放大后，尽快开展预BE试验，如结果预示二者在正式人体BE中等效，则开展正式BE试

3、验,提高硏发效率与质星,降低风险并节约时间及成本。2、逆向工程(1)文献调研与参比制剂选择HQ-001片的原硏公司为辉瑞。本品在国内曾有生产及上市，规格:5mg，但供货不稳宦，市场占有率很低.我们根据CFDA颁布的《普通口服固体制剂参比制剂选择^确定指导原则》，推荐客户选择了辉瑞美国生产的HQ-001片备案作为参比制剂。同时，我们购买了辉瑞美国生产的HQ-001片，用于一致性预评价实验、参比制剂逆向剖析和小试处方开发等non-GxP工作…(2)生产企业所提供产品的体夕—致性评价通过生产企业所提供产品与参比制剂体外溶出行为、有关物质等关键指标的对比,确定是否进行二

4、次开发.参考CFDA《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》；《FDA口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》,日本厚生劳动省《仿制药生物等效性试验指导原则》选择合适溶出介质制定合适的体外溶出行为对比方法，对生产企业所提供产品与参比制剂的体外溶岀行为逬行对比，结果表明生产企业所提供产品即自制制剂与参比制剂体外溶岀不一致,需对处方工艺进行二次开发。(3)参比制剂"逆向工程”研究参比制剂的辅料为乳糖、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸、二氧化硅■通过相应的分析检测手段对参比制剂进行逆向工程研究，测得各成份的含量。同时，采用X射线粉末衍射

5、(XRPD)中的透射方法,对参比制剂中的原料药存在晶型逬行剖析。I晶型剖析采用X射线粉末衍射(XRPD)中的透射方法，对HQ-001参比制剂中原料药晶型定性分析,结果确认参比制剂中原料药的存在晶型为文献报道的晶型V。I硬B旨酸处方量剖析方法：气相色谱法线性范围:10.6-170.2pg/ml(r=0.9999);检岀限:2.128pg/mL;走虽限:4.256pg/mL;系统精密度试验：RSD%<0.86%;平均回收率：100.9%,RSD%=1.38%;重复性试验:RSD二0.48%;结论:适用于囲旨酸的检测。I淀粉处方虽剖析方法：碘显色法线性范围：12.0-

6、14.0pg/ml(「=0.9999);精密度试验：RSD%<0.5%;平均回收率：82.8%;重复性试验:RSD=6.3%;结论：适用于淀粉的检测.I乳糖处方量剖析方法：高效液相色谱法蒸发光检测器线性范围:0.33-1.67mg/ml(r=0.9998);平均回收率：103.4%;重复性试验：RSD=1.7%;结论：适用于乳糖的检测。I二氧化硅处方虽剖析方法：电感耦合等离子体发射光谱法测定二氧化硅含量检测限0.0681pg/ml;走星限0.2271pg/ml;精密度试验：RSD%=4.84%;线性范围：0・0~8.0pg/ml(r=0.9989);平均回收率:

7、91.7%,RSD%=3.12%;结论:适用于二a化硅的检测。I微晶纤维素处方量剖析总片更减去原料药、硬脂酸、乳酿淀粉.二氧化硅后剩余虽，即为微晶纤维素的处方毎。3.原料药理化性质分析(1)晶型一致性研究采用X射线粉末衍射(XRPD)的方法，对HQ-001仿制制剂中原料药晶型及其所用原料药定性分析,结果确认所选原料药及自制产品的晶型与参比制剂一致，均为文献报道的晶型V。1原料药与参比制剂的杂质谱，制定原料药内控标准。(2)杂质谱比较选择欧洲药典、美国药典和中国药典方法对原料药有关物质情况进行分析•4、原辅料相容性试验通过原辅料相容性试?i择合适的辅料型号及厂家，

8、以降低产品岀现稳定性问题