国外PAT在制药工业的应用

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1、国外PAT在制药工业的应用摘要：从过程分析技术的定义与其技术介绍入手，简单地叙述了FDA对PAT的观点以及PAT与制药装备的关系简述了过程分析技术，陈述了国外PAT在制药工业的应用。关键词：过程分析(PAT)；制药工业生产；应用；光谱；色谱；质谱；国外    过程分析技术（ProcessAnalyticalTechnology，下简为PAT）在前几年就被用于精细化工产品的分析与制备，但这几年国际上正逐渐应用于制药工业。在过程分析技术应用方面，我国起步很晚，且研发与制造此类产品的企业较少，特别是其与制药装备相结合的应用

2、尤为罕见。为了使我国制药装备技术水平的进一步提高，以赶超此领域的国际水平，因此有必要在此介绍一下国际上过程分析技术在制药生产与装备方面的应用，以唤起有志之士为此努力。 1PAT技术的概要   PAT是一个系统，即作为生产过程的分析和控制，是依据生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制、原材料和中间产品的质量控制及生产过程，确保最终产品质量达到认可标准的程序。   PAT技术大致分为：多变量数据获得和分析工具，现代工艺过程分析工具，工艺过程、终点监控和控制工具，持续性改进和信息管理工具。PAT方法主要有光谱、色谱、质

3、谱与联用等方法。1.1光谱法   光谱法有原子发射光谱法(AES)、原子吸收光谱法(AAS)、紫外-可见吸收光谱法、红外光谱法等。其中：(1)原子发射光谱法是常见方法之一，但不能给出物质分子的有关信息，且类似氧、氨、卤素等尚无法检测；(2)原子吸收光谱法的应用较广，测定的元素有70多种，可用间接原子吸收法测定非金属和有机化合物，但多元素同时测定尚有困难；(3)紫外-可见吸收光谱法多用于研究具有共轭双键结构分子，常用于痕量分析、发光探针和分子取向测定；(4)红外光谱法是PAT中较常用的复杂分析技术，这是由于各种化合物均

4、有红外吸收现象。按光谱区域分为远红外、中红外、近红外，最重要的应用是中红外区的有机化合物结构鉴定。   光谱在PAT的应用基本有：激光二级管、拉曼(Raman)、离子(UV/VIS，紫外线/可见)、近红外线(NIR)、中红外线(MIR)。其应用特性如表1如示。1.1.1在线光谱分析的平台   在线光谱分析的平台：多点取样→多路复用技术→FT-NIR(傅里叶变换-近红外)光谱分析→模拟与评估→信号的形成→通过DCS系统转换信号。1.1.2模拟与数据转换   在光谱分析中，尤其是在NIR区域，其吸收到最高点将会出现强烈的

5、误差与重叠。因此，用最简单的最高点作为评估值是不确切的，这就需借助化学计量模拟，可使用标准软件来分析模拟的信号。以拜耳公司的分析软件而言，其能达到以下目的：把分析数据转换到DCS系统中去，形成生产控制信号，最终控制执行元件(如温控仪、阀)。1.2色谱法   色谱法通常分气相色谱(GC)和液相色谱(LG)二种。按流动相物态、固定相物态、按流动相使用形式、按分离过程的机制来分，则有多种类型。色谱法因为分离效率高、灵敏度高、分析速度快而被广泛应用。其中：(1)气相色谱检测常有热传导、氢火焰离子、火焰光度、电子捕获等方面。气

6、相色谱适用于在500℃以下、热稳定性好、相对分子质量在400以下物质的检测；(2)液相色谱中高效液相色谱法应用广泛，其采用高压泵、高效固定相和高灵敏度检测器等，具有色谱柱可反复使用、流动相可选择范围宽、流出组分容易收集、分离效率高、分析速度快、灵敏度高等特点。   色谱在PAT的应用基本有：(1)气相色谱分析，依靠温度程序、压力程序与显示器的应用；(2)液相色谱分析，主要通过有等强度(isocratic)与梯度(gradient)来分析；(3)凝胶渗透色谱分析；(4)生物色谱分析。2.1在线色谱分析的平台   在线色

7、谱分析的平台建立(如图1所示)：至少2个样品能循环→在线样品为实验分析提供选择的选择→稀释、过滤、内部标准、衍化、萃取、沉淀析出、搅拌、冷却/加热。2.2在线色谱分析的应用   在线色谱分析主要用于：杂质检测(ppm范围)、异构体分析、分子组成质量分析、蛋白质分析等。 2FDA对PAT的观点   FDA早已设立了几个附属委员会来就如何在制药界中使用PAT提供建议，FDA用指导文件的方式向制药工业发出通知,支持将PAT作为cGMP的开创性组成部分。FDA指出：质量不是在产品中检验出来的,而是在过程中形成的,或者是由过程

8、设计决定的。为此,FDA决定通过更好地了解和控制生产过程实施管理监督。   2001年11月，医学博士、美国FDA药品评价和研究中心（CDER）主任JanetWoodcock概述了生产过程分析技术（PAT）组织，关于在美国制药工业中，促进药品生产过程研究和发展的改革，以达到改善药品质量目的的倡议。宗旨是提出与生产过程有关的药品质量问题，通过促进