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1、自闭症的神经环路机理及治疗措施自闭症Autismspectrumdisorder(ASD)也称孤独症，是一类多发于青少年的发育性神经精神疾病，当前有关自闭症的定义,也主要以三大行为缺陷作为自闭症的界定标准:社会功能障碍、交流障碍和刻板行为，即，患者多会表现出社交障碍、重复性刻板动作和焦虑抑郁等行为及情绪的异常，目前没有有效的药物治疗方法。近年来世界各国均发现自闭症的患病率逐年升高，引起社会各界广泛关注。关于自闭症的基础与临床研究以及自闭症动物模型的研究已成为目前医学与神经科学领域的热点之一。然而,近
2、来越来越多的研究者认为:自闭症并非一种全面的发展落后,其个体在存在障碍的同时,也表现出一定的能力和优势。即在简单的信息加工任务上(包括注意、简单记忆、简单语言、概念辨别和视觉空间领域),自闭症个体等同于甚至高于正常个体的表现;只有在复杂信息加工任务(技巧性动作、复杂记忆、复杂语言、概念形成和问题解决)上,自闭症个体才表现出显著的落后，随着脑神经联结异常假设的提出，强调了在自闭症个体的局部脑区,内部神经联结是过度的;同时,各功能脑区之间的远距离神经联结却是不足的、不同步的和缺乏反馈的。就顶叶、枕叶等低
3、级功能脑区来看,由于存在异常的过度联结,同时又无法接受高级统整脑区———额叶的监控和抑制,这些区域对感觉信息的加工是异常的:传递速度更快,时间更长,选择性降低(所有信息未经选择地得到加工)。因此,这些脑区显示出了更加独立、自治的局部加工能力。相反,在承担统合功能的脑区———额叶,由于存在过度的、未组织化的和未分化的局部联结,同时又不能获取广泛的低级功能脑区所传来的信息,其高级的统整能力(包括社会、语言、情绪等)将大大受损。自闭症有很强的基因的决定作用。然而基因对于自闭症患者的影响作用也具有异质性，即
4、不同的基因位点在不同的人身上会有不同程度的影响。同时，这种遗传组分的表型也是多变的。从完全渗透的突变到基因与基因，基因与环境交互的多基因突变形式。很多与ASD相关的基因也与智力残疾有关，同时强调了他们缺少特异的表型表现。中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所仇子龙研究组与神经所苏州非人灵长类研究平台孙强团队合作完成的研究成果。该研究通过构建携带人类自闭症基因MECP2的转基因猴模型及对MECP2转基因猴进行分子遗传学与行为学分析，发现MECP2转基因猴表现出类人类自闭症的刻板行为与社交障碍等行为
5、。此研究首次建立了携带人类自闭症基因的非人灵长类动物模型，为深入研究自闭症的病理与探索可能的治疗干预方法提供了重要基础。在与自闭症相关的众多基因中，甲基化CpG岛结合蛋白2(MECP2)基因因其独特性引起了研究者们的广泛关注。已有的研究显示，MECP2基因功能的缺失会导致瑞特综合征，该症发于女童，患者表现出类自闭症的行为特征；而当含有MECP2基因的染色体区段发生拷贝数倍增时，则会导致MECP2倍增综合征，患者表现出严重自闭症症状。之前研究者已构建了MECP2过表达的小鼠，作为研究自闭症的动物模型。
6、但对于自闭症这样复杂的人类神经精神疾病，是否可以在尽可能接近人类的动物中构建疾病模型，以观察研究类人类自闭症的行为特征是该研究领域急需解决的问题。为了在非人灵长类—食蟹猴—中构建携带人类MECP2的转基因猴模型，合作团队通过基于慢病毒侵染的转基因方法，得到了在神经系统中特异性过表达人类MECP2的食蟹猴。通过序列捕捉、深度测序及分析定位，发现外源的人类MECP2基因有效插入了食蟹猴的基因组中，且免疫印迹及免疫组织化学染色的证据显示人类MECP2转基因能够在食蟹猴神经系统中特异性的表达。为了进一步研究
7、MECP2转基因食蟹猴的行为特征，团队成员对转基因猴进行了体征记录以及多项行为学测试。通过与野生型对照组的对比，发现MECP2转基因食蟹猴展现出体重发育的迟缓以及脂肪酸代谢的异常；在行动路线的追踪中，转基因组相较于对照组，会明显花费更多的时间在重复的行动路线上；在焦虑应激的实验中，转基因组对比对照组也表现出明显的焦虑与警惕。最重要的是：在社交相关的行为学实验中，包括社群中和配对的社交时间分析，转基因猴的社交时间均显著低于对照组。而在与学习记忆相关的威斯康星测试中，转基因组虽然没有显示出学习能力的异常
8、，但表现出重复性的刻板行为。这些结果与MECP2倍增综合征患者的临床表型非常相似。在苏州非人灵长类研究平台孙强团队的努力下，通过精巢异体移植的方法，成功得到了携带人类MECP2基因的第二代转基因猴(F1)。深度测序结果显示外源的MECP2基因插入位点通过种系传递作用从亲代猴遗传至子代猴的基因组中，并显示出孟德尔式遗传分离的现象。对子代转基因食蟹猴进行的配对社交时间分析结果也显示转基因猴相较于对照组社交时间明显下降，说明自闭症作为一种遗传性疾病，在转基因猴模型中得到了很
