盐酸氟桂利嗪胶囊一致性技术报告20170526

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1、广西南宁科冠医药科技开发有限公司技术开发技术转让临床试验注册申报盐酸氟桂利嗪胶囊一致性评价技术报告技术项目编号:　2016H09YX13-Y我们专注于促进技术创新和提升竞争力我们专注于解决技术和生产领域实际问题我们专注于实现产品的附加值和市场价值提升广西南宁科冠医药科技开发有限公司制作目录广西南宁科冠医药科技开发有限公司技术开发技术转让临床试验注册申报1.工作计划32.工作内容52.1项目概况52.2API性质52.2原研及参比制剂情况62.3原研/参比制剂处方分析62.4生物等效性豁免信息72.4.1解离常数72.4.3BCS分类72.4.3BE豁免分析72.5文献分析8

2、2.5.1质量研究文献82.5.2不同来源溶出度测定方法82.5.3日本橙皮书溶出曲线92.5.4有关物质/杂质方法92.5.5含量测定方法（制剂）93.准备工作103.1分析用品清单103.2原料药用量（按盐酸小檗碱二水合物计）103.3原研/参比制剂、对照品用量114.技术难点分析11广西南宁科冠医药科技开发有限公司技术开发技术转让临床试验注册申报盐酸氟桂利嗪胶囊项目报告1.工作计划试验内容工作方案时间计划1、参比制剂研究1.1参比制剂购买3批约1个月1.2文献调研①制剂处方组成及辅料信息。②PMDA等评审报告、文献、总结生物学数据。1.3外观/性状参数①片形、颜色、刻

3、字/刻痕、片重、厚度等②包装材料类型、是否有棉花或干燥剂等。1.4特征参数通过显微分析、X射线等进行粒度、晶型信息、晶癖、特定辅料分析1.5溶出曲线参考JP、CP标准中溶出方法，比较四种介质溶出行为（溶出介质暂定：pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液及水）1.6有关物质、含量自拟标准或参考JP、CP标准中方法进行杂质普分析和含量测定。2、原料药研究2.1理化性质①性状、吸湿性、熔点、流动性、溶解性、干燥失重、粒度等②pKa、分配系数、旋光性、溶液稳定性、BCS分类15~30天2.2破坏性试验(预实验)强酸、强碱、氧化、高温、光照等破坏实验，确定

4、破坏条件，如已确定可不再进行。2.3pH-溶解度实验暂定：pH1.2、pH2.0盐酸溶液、pH4.0、pH4.5、pH5.0、pH6.0、pH6.8、pH8.0磷酸盐/醋酸盐缓冲液中溶解情况。不同pH缓冲液配制方法参考中国药典2015版。2.4晶型/粒度研究通过显微分析、X射线等手段，进行粒度、晶型信息、晶癖分析3、处方/工艺研究3.1辅料选择①参比制剂处方参考②原辅料相容性：高温(60℃)、高湿(75%RH或92.5%RH)、光照(总照度不低于1.2×106Lux·hr)。主要考察有关物质、含量变化情况。2~3个月3.2处方研究填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等的种类和比例

5、，评估不同辅料用量对关键质量属性的影响。3.3工艺研究①制粒搅拌切刀转速、时间；颗粒粒度分布；颗粒干燥工艺参数及水分的控制；总混时间考察；压片硬度控制，确定合适的工艺参数范围。②考察是否需要加入干燥剂及干燥剂规格、用量等。3.4处方确定①不同介质溶出行为/曲线研究对比②杂质谱变化情况4、小试样品广西南宁科冠医药科技开发有限公司技术开发技术转让临床试验注册申报4.1质量检验、质量标准验证①质量检测：有关物质、含量、溶出曲线等。②制剂影响因素预实验：高温(60℃)、高湿(92.5%RH)、光照(总照度不低于1.2×106Lux·hr)，带包装及不带包装，30天。考察项目：性状、

6、鉴别、有关物质、含量、溶出度等。③稳定性研究初步考察：两种包装（加入干燥剂和不加干燥剂）加速1个月约1个月5、放大样品5.1工艺验证制粒、干燥、总混、包衣等工艺参数的验证、优化约1个月5.2质量验证比较四种介质中制剂溶出行为5.3分析方法开发及验证有关物质、含量、溶出度、微生物限度方法的开发和初步验证5.4质量标准起草确定鉴别、有关物质、含量、溶出度方法，起草质量标准草案6、中试研究6.1工艺验证工艺验证及中间产品（颗粒、总混、成品等）质量控制样品制备约15天6.2质量研究①性状、鉴别（紫外、色谱等）②有关物质、含量、溶出度方法学验证主要验证内容：系统适用性试验、专属性（破

7、坏性试验）、滤膜吸附验证、检测限、定量限、线性、精密度、回收率、溶液稳定性、耐用性1~2个月6.3质量标准起草根据前期试验及质量研究结果对质量标准进行起草、修订。6.4全检+质量对比①全检：中试样品质量检测②质量对比：自制样品与参比制剂在不同溶出介质中的溶出曲线对比（标准介质3批，其他3个介质1批），及有关物质、含量对比等5~10天6.5影响因素试验高温(60℃)、高湿(75%RH或92.5%RH)、光照(总照度不低于1.2×106Lux·hr)(带包装与不带包装)考察项目：性状、鉴别、有关物质、含量、溶出度等。3