pH-还原双敏感纳米胶束控制多西他赛释放及增强抗肿瘤效果的研究

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1、分类号：Ｒ９４４单位代码：１０１８３研究生学号：２０１５７７２０１４密级：公开吉林大学硕士学位论文学术学位）（ｐＨ－还原双敏感纳米胶束控制多西他赛释放及增强抗肿瘤效果的研究－－ＳｔｕｄｙｏｎｒｅｄｏｘａｎｄＨｒｅｓｏｎｓｉｖｅｎａｎｏｍｉｃｅｌｌｅｓｆｏｒｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｐｐｄｏｃｅｔａｘｅｌｒｅｌｅａｓｅａｎｄｅｎｈａｎｃｉｎｇｉｔｓａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆｆｉｃａｃｙ作者姓名：王苗专业：药剂学研究方向：缓控释制剂及新药研发的研究指

2、导教师：管清香教授？培养单位：吉林大学药学院２０１８年６月ｐＨ－还原双敏感纳米胶束控制多西他赛释放及增强抗肿瘤效果的研究－－ｒｅｓｏｎｓＳｔｕｄｙｏｎｒｅｄｏｘａｎｄｐＨｐｉｖｅｎａｎｏｍｉｃｅｌｌｅｓｆｏｒｉｉｃｏｎｔｒｏｌｌｒｎｔｓｌｉｎｇｄｏｃｅｔａｘｅｅｌｅａｓｅａｎｄｅｎｈａｎｃｇａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆｆｉｃａｃｙ作者姓名：王苗专业名称：药剂学指导教师：管清香教授学位类别：医学硕士答辩日期：年，月Ｊ曰：未经本论文作者的书面授

3、权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学硕士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由

4、本人承担。中文摘要本文设计并合成了硬脂酸接枝天然高分子白芨多糖的新型的具有pH-还原双敏感两亲性高分子聚合物（BSP-ss-SA），并制备载药胶束（DTXloadedmicelle），对BSP-ss-SA作为抗肿瘤药物载体的可行性进行研究。首先用反应活性较高的琥珀酸酐合成白芨多糖琥珀酸酯（BSP-COOH），BSP-COOH与含有二硫键的胱胺通过酰胺化反应生成白芨多糖琥珀酸酯胱胺（BSP-CYS），最后BSP-CYS与硬脂酸（SA）通过酰胺化反应制备BSP-ss-SA。红外光谱（FT-IR）法及核磁共振氢谱（

5、1H-NMR）法对BSP、BSP-COOH、BSP-CYS和BSP-ss-SA的结构进行表征；酸碱滴定法计算琥珀酸酐接枝到BSP上合成BSP-COOH的取代度，胱胺（CYS）接枝到BSP-COOH和硬脂酸（SA）接枝到BSP-CYS上的取代度均采用核磁共振氢谱法计算。采用透析法制备空白BSP-ss-SA胶束，激光粒度分析仪测定BSP-ss-SA的大小（size）、电位（zetapotential）及等电点，荧光光谱法测定BSP-ss-SA的临界聚集浓度（CAC）。结果表明，BSP-ss-SA能够在水中自组装形

6、成纳米胶束（106nm），且在还原条件(10mM二硫苏糖醇（DTT）及微酸环境（pH5.0）下的粒径会显著增大，BSP-ss-SA胶束溶液的等电点为3.0，临界聚集浓度为76.36μg/mL。以多西他赛（DTX）为模型药物，采用乳化溶剂挥发法制备载药胶束（DTXloadedmicelle），结果显示，载药胶束的载药量（LC）与包封率（EE）分别为：5.94%和72.75%，添加物甘氨酸可以增加多西他赛的溶解度，载药胶束的载药量与包封率。透析袋法测定载药胶束中药物的累计释放情况，结果表明载药胶束中药物的释放量受

7、释放介质的pH值及还原性影响，在还原环境（10mMDTT）及pH5.0的释放介质中呈现更多的累计释放量。采用MTT法分别测定BSP-ss-SA的毒性，载药胶束（DTXloadedmicelle）和多西他赛溶液（DTXsolution）对HepG2癌细胞的生长抑制作用的情况。结果表明，空白BSP-ss-SA胶束（浓度为40μg/mL）对HepG2细胞没有明显的生长抑制作用（细胞存活率大于85%），说明BSP-ss-SA毒性较低。体外抗癌活性实验中，DTXloadedmicelle及DTXsolution对肿瘤细

8、胞的抑制作用随着药物浓度的增加而增强，且DTXloadedmicelle的抑制作用更为明显，尤其是在药物浓度I为0.05和0.5μg/mL（P<0.01）。体内抗肿瘤实验中，DTXloadedmicelle的体内抗肿瘤效果强于DTXsolution，仍然存在一定的毒副作用但毒副作用较低，这可能是一方面由于载药胶束粒径小，比表面积大，可增加体内的滞留时间与富集量，另一方面是因为BSP-ss-SA为pH