创新药物安评研究设计、总结评估关注点探讨

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1、创新药物安评研究设计、总结评估关注点探讨第二军医大学药物安全性评价中心汇报内容一、安评研究简述二、研究方案关注点三、总结评估关注点四、结语创新性药物：未在任何国家上市的新药FDA包括三大类：防治威胁人类生命和健康的疾病防治尚无治疗手段的疾病比上市药物有明显优势一、安评研究简述我国是指注册管理办法第45条未在国内上市的从中药、天然药物中提取的有效成份及制剂新发现的药材及制剂未在国内外上市的化药、生物制品治疗艾滋病、肿瘤、罕见病等疾病且具有明显治疗优势的新药治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药安评研究设计：应用专业知识和必要的统计学知识制

2、定的一个完整的实验研究计划或方案总体要求：三个依据三条原则符合四性结果可信三个依据符合注册管理办法的要求严格遵守GLP的规定一定牢记Casebycase三条原则随机对照重复符合四性科学性严谨性规范性可操作性结果可信科学严谨可靠可查安评研究的理念更新为谁负责为谁服务委托方企业人类健康病人临床自己我人吃五谷杂粮气候变化无常工作负担过重总会生病有恙治病用药经常必须有利健康关键药物质量安评就是保障主要问题仿制药的安评思路一次性完成安评试验机械执行指导原则千篇一律实验方案化验单式总结报告没有分析讨论综合评价缺乏科学性实效性对临床研究无参考价值

3、急性毒性试验动物：二种♀♂各半受试物：工艺稳定符合临床用质量标准标示明确给药途径：临床拟用途径+原型药物较完全进入循环途径（如静脉注射）剂量和分组：小动物4-6个剂量组大动物可用50%等量递升法给药容积：不等浓度等容量给药急性毒性试验观察指标和时间：药后4h内详观动物外观、行为、分泌物、排泄物、死亡情况、体重变化等病理学检查：大体解剖组织病理学检查:体积、颜色、质地等改变时结果处理：确定NOAEL、MTD、ALDetc初步判断受试物的安全范围综合评价：判断反应与药物作用相关性安全范围、毒性严重程度及可恢复性毒性作用靶器官长期毒性试验

4、动物饲养受试物途径剂量分组周期指标恢复期检测次数总结报告长期毒性试验动物：对受试物生物转化与人体相近对受试物敏感已有大量历史对照数据饲养：温度、湿度、换气等受试物：符合临床用质量标准途径：与临床用药途径一致分组：三个给药组对照组（空白、溶媒、阳性）长期毒性试验指标：临床体征、血象、临床生化、尿液、病理、心电图、眼科检查恢复期：迟发的毒性反应及恢复情况测试次数：能反应动态变化发现有阳性指标应加大观察密度总结报告：后面详述二、研究方案关注点主要内容相同总体要求一致遵循指导原则依从GLP规定强调个案处理关键剂量设计重点指标检测集体讨论决定

5、该物质量最关键制备工艺要稳定质量标准写清楚质检报告作依据注射用药用制剂使用期间要稳定处方组成应告知关注溶媒赋形剂保质保量保供应1、受试物2、动物选择敏感动物是原则效、代、毒有相同动物健康无病有报告背景资料要清楚订购数量有余地饲养管理严要求化药、中药用大鼠、犬生物技术药物用猴注意种属差异还有品系不同关注用药人群选动物2、动物3、剂量设计剂量设计太重要科学准确不容易机械照搬不可取掌握原则是根本定要考虑无毒剂量尽量出现毒性剂量达到安评目的即可常见问题要记牢怕出毒性剂量小硬找毒性剂量高应有对照常漏掉独自设计太自傲沟通协调不愿搞相互矛盾难解释

6、最终结果一团糟等到发现太迟了肯定有的要重搞请您一定要记牢五种方法供参考不能照搬和照抄查全文献不可少做好预试最重要实践经验是个宝考虑急毒照顾药效参考药代结合临床统筹考虑严谨设计应该可以摸准剂量发现毒性和靶标由于溶解度(注射剂)关系，剂量无法再增加时，也应允许以最大可溶浓度和最大允许容量设计给药。如雾化吸入等对于由有效部位或有效成分制成的无临床用药基础和历史的中药新药，不能盲目拟定一个临床人用量，再据此推算长毒剂量，而应考虑动物药效学起效剂量皮肤给药实验中宜以通用公式计算体表面积。体表面积随体重增加而增加，应按实际面积给药，而非按体重给

7、药剂量设计注意事项给药方法同临床否则应该说清爽静滴浓度和速度把握不好毒性乱频率不少于临床周期还是要协商4、给药方法（包括频率、途径和周期）指导原则规定必需做效-毒敏感指标最重要作用系统指标别忘掉特殊指标更要重点找不要小看食量和体重病解组织器官要全面可能靶组织不能少指标全面准确很重要显示SD和中心水平了5、指标检测测试方法太重要先进科学公认可靠简便快捷灵敏准确缺乏动态数据难比较正常值范围确定好自身、组间比较都需要结果判断才可靠检测时间需探讨常规血液生化给药后24h不少指标检测就特殊如凝血、性激素、糖和电解质等结合药代药效制定检测频率动

8、态检测别忘掉这样结果才可靠统计方法选择要正确非正态分布不能t检验n值太小统计无意义啮齿类组间用单因素方差分析非啮齿类用重复测量方差分析6、统计处理总结报告不是对实验记录、化验结果、病理观察的简单罗列累加而是一个详细审核数据资料的复杂工