国家药品审评中心

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1、注射剂的无菌保证与工艺研究国家食品药品监督管理局药品审评中心黄晓龙2008.10CDESFDA药品管理法与药品生产2001年2月28日修订的《药品管理法》第十条，经修订后明确要求：“药品必须按照（原法规：工艺规程）国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，…。改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。”生产工艺的源头：药品研发中经工艺研究与验证获得的申报工艺CDESFDA目录一、注射剂的特点二、注射剂的无菌三、相关知识简介四、注射剂的无菌保证工艺研究五、总结CDESFDA一、注射剂的特点不通过人体固有的保护屏障，直接进入血液起效快、安全性

2、要求高。无菌严格控制热原及杂质CDESFDA二、注射剂的无菌历史的教训：1970-1975年，美国因输液污染导致败血症400多起，但问题产品全部通过了无菌检查。2006年，安徽华源的“欣氟”事件：灭菌工艺与无菌检查CDESFDA方法本身是否经过充分验证——05版药典的新要求。检测结果有无代表性。抽检，样本数一般为20/批。样本数、污染率及通过无菌检查（取不到污染样）的概率遵循二项式定律（泊松分布）通过无菌检查的概率P=(1-q)n式中：q为批产品污染率n为样本数无菌检查的局限性CDESFDA计算实例假设当某批药品的实际染菌率为5%时，如果根据通常取样的数量为20支，则该批药

3、品通过无菌检查的概率P=(1-q)n=（1-0.05）20=0.359即有35.9%的可能性，该批药品将会被判定为无菌。CDESFDA无菌检查特性数据表编号污染率通过无菌检查的概率n=1n=2n=4n=10n=15n=20n=30001595908160463621090816635211231585725220944208064411141577.6422.36560.1%5%中国药典现取样数为：20，如污染率为5%，从曲线得，检出概率为64%。CDESFDA如何保证注射剂无菌合格呢？CDESFDA质量控制的三种模式检验控制质量（QualitybyTest）不够全面生产控

4、制质量（QualitybyManufacture）将质控延伸到生产环节设计控制质量（QualitybyDesign，QbD）全方位的控制、发展的方向三者互为补充，后者包括前者CDESFDA保证注射剂无菌的措施研究阶段研究设计出符合无菌要求的产品（包括合适的剂型、灭菌工艺、包装材料）——前提与源头生产阶段批产后应严格按照研究验证后的工艺进行生产CDESFDA三、相关知识简介D值（微生物的耐热参数）：在一定温度下，将微生物杀灭90%所需的时间，以分钟为单位。一般小于1分钟。F0值：产品在121℃下的标准灭菌时间。灭菌率L：某温度下灭菌1分钟所对应的F0值。CDESFDAZ=10

5、℃时，不同温度下的灭菌率和所相当的灭菌时间温度（℃）灭菌率L灭菌时间（分钟）1211.001.001200.7941.2591150.2513.9841100.07912.6001050.02540.0001000.008125.00CDESFDA湿热灭菌法：将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。湿热灭菌法通常分为过度杀灭法和残存概率法两种。CDESFDA过度杀灭法F0不低于12适用于热稳定性好的产品以彻底杀灭任何污染的微生物为实现无菌的手段无菌保证值不小于6CDESFDA残存概率法灭菌过程8≤F0<12

6、分钟适用于热稳定性不很好的产品通过控制工艺过程的微生物污染和灭菌工艺参数使产品无菌无菌保证值不小于6CDESFDA其它湿热灭菌工艺F0值低于8的灭菌工艺热稳定性很差的产品以无菌生产工艺为基础，灭菌是提高无菌保证水平的辅助手段不计算F0值，污染概率不大于0.1%除血液制品外，发达国家的大容量注射剂很少采用此类工艺小容量注射剂也较少采用CDESFDASAL（无菌保证水平）：产品经灭菌后微生物残存概率的负对数。国际上规定，湿热灭菌法的SAL不得低于6。SAL＝F0/D121–lgN0N0：灭菌前的染菌量SAL除了和F0有关，还与染菌量（N0）及所染菌的耐热参数（D121）有关。C

7、DESFDAF0和SAL的关系：F0=8N0=100SAL＝8/1–lg100=6D121=1时注意：污染菌在不同的产品中的耐热性可能不同，故验证时应采用实际的药液。eg:嗜热脂肪芽孢杆菌（常规D值在1.5-3.0分钟）在复方氨基酸注射液中的D值为0.8分钟左右，在30％的葡萄糖溶液中的D值为2.2分钟。CDESFDA无菌保证水平应用实例1假定N0为100cfu/瓶，D值为1分钟，要达到SAL不小于6，灭菌F0值应达到多少？相当于115℃下灭菌多少分钟？F0=（SAL＋lgN0）×D=（6+lg100）×1=8分钟