制剂新技术-简化

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1、第八章药物制剂新技术2主要教学内容第一节固体分散体技术第二节包合物技术第三节微型包囊技术第四节微球技术第五节脂质体技术掌握固体分散体技术、包合物技术、微型包囊技术、微球技术以及脂质体技术等制剂新技术的基本概念；掌握制备固体分散体、包合物、微型包囊、微球以及脂质体常用载体材料的种类和性质；熟悉固体分散体、包合物、微型包囊、微球以及脂质体常用的制备方法、质量评价指标等；了解上述制剂新技术在药物新药开发中的应用。本章学习要求第一节固体分散体技术1.概述2.常用的载体材料3.固体分散体的类型4.常用的固体

2、分散体制备技术5.固体分散体的物相鉴别6.固体分散体速释与缓释的原理固体分散体（soliddispersion）系指难溶性药物以分子、胶体、微晶等状态均匀分散在固态载体材料中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散体技术（soliddispersiontechnology）。固体分散体是一种制剂中间体，添加适宜的辅料并通过适宜的制剂技术进一步制成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等固体分散技术的难点在于固体分散体的工业化制备技术和固体分散体的储存稳定性问题。1.概述固体分散体的概

3、念由Sekiguchi和Obi在1961年首先提出。第一个固体分散体制剂：磺胺噻唑固体分散体片剂。以尿素为载体材料，采用热融法制备磺胺噻唑固体分散体。结果显示药物口服生物利用度较普通片剂显著提高。固体分散体的发展经历了三个阶段：以尿素等结晶性物质为载体材料的第一代；以聚乙二醇等水溶性高分子材料为载体材料的第二代；以表面活性剂为载体材料的第三代。目前已上市药物有联苯双酯固体分散体丸剂、复方炔诺孕酮固体分散体丸剂、尼群地平固体分散体片剂等1.概述固体分散体的作用增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，显著提

4、高药物口服吸收和生物利用度；可以实现药物的控释、缓释；掩盖药物的不良味道和刺激性；可以使液体药物固体化；利用固态载体的包蔽作用，延缓药物的水解，增加药物的稳定性。固体分散体的局限性载药量小，需要大量固体载体材料才能达到理想的溶出效果，因此不适用于剂量较大的难溶性药物；部分药物在固体分散体中为高能不稳定态，药物分子可能发生晶型转化，由亚稳态晶型转化为稳定态晶型，从而改变药物的生理活性；工业化生产成本较高。固体分散体所用的载体材料可分为：水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。2.1水溶

5、性载体材料聚乙二醇类；如PEG4000、PEG6000、PEG20000等聚维酮类；如PVP-K15、PVP-K30、PVP-K60、PVP-K90等表面活性剂类；如Poloxamer188、聚氧乙烯类等固体有机酸类；如枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸等糖类与醇类；如壳聚糖、半乳糖、蔗糖以及甘露醇、山梨醇等其它亲水性材料；如HPC、HPMC等纤维素衍生物2.常用的载体材料2.2难溶性载体材料纤维素类；如甲基纤维素MC、乙基纤维素EC等聚丙烯酸树脂类；EudragitEU系列产品（RL、RS等）脂质类；

6、如脂肪酸甘油酯、硬脂酸盐、蜂蜡、胆固醇等2.3肠溶性载体材料纤维素类；如纤维素醋酸酯CAP、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素HPMCP、羧甲乙纤维素CMEC等聚丙烯酸树脂类；EudragitL100和S100系列产品（国产Ⅱ号、Ⅲ号聚丙烯酸树脂）3.固体分散体的类型固体溶液（solidsolution）简单低共溶混合物（eutecticmixture）共沉淀物（co-sediment）3.1固体溶液（solidsolution）是指药物以分子状态均匀分散在载体材料中而形成的固体分散体。如果将药物分子看成溶质

7、，载体看成是溶剂，则此类固体分散体称为固体溶液。因为固体溶液中的药物以分子状态存在，分散程度高、表面积大，所以在改善溶解度方面比其它类型固体分散体具有更好的效果。例如：水杨酸与PEG6000可以形成部分互溶的固体溶液3.2简单低共溶混合物（eutecticmixture）药物与载体材料以适当的比例配合，并在一定的温度下熔融，可得到完全混溶的液体（液态的固体溶液），将其迅速冷至最低共熔温度以下，这时药物将以微晶形式均匀分散在固体载体中。为了最大程度的获得这种均匀分散的微晶体系，药物与载体的用量比例，

8、一般采用最低共熔组分比（最低共熔点时药物与载体之比），此时，两组分在最低共熔温度下同时从熔融态转变成微晶态。这类固体分散体称为最低共熔混合物。例如：双炔失碳酯与PEG6000在1:1时形成低共熔混合物。3.3共沉淀物共沉淀物也称共蒸发物，是采用溶剂溶解药物与载体材料，除去溶剂共沉淀获得的一种固体分散体。药物与载体材料二者以一定比例形成非结晶性无定形物，药物溶解性大大提高。例如：磺胺噻唑（ST）与PVP（1：2）共沉淀物中，ST分子进入PVP分子的网状骨架中，药物结晶受到PVP的抑制