非酒精性脂肪性肝病与果糖

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1、非酒精性脂肪性肝病与果糖非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD)是指除乙醇和其他明确的肝损伤因素所致、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。NAFLD包括单纯性脂肪变、脂肪性肝炎、肝硬化，是常见的慢性肝病，严重危害着人们的健康。   NAFLD被认为是代谢综合征在肝脏的一种表现形式，在II型糖尿病的患者中脂肪肝的发病率接近50%，而在肥胖人群中则达到了76%～90%；脂肪性肝炎在肥胖人群中的发病率约35%，而在病态肥胖同时兼患糖尿病

2、的患者中几乎为100%。NAFLD的发病因素有很多，其中胰岛素抵抗是最重要的原因。此外，药物因素（如类固醇、甲氨蝶呤、胺碘酮、三苯氧胺等）以及营养因素（如快速的体质量减轻、完全的胃肠外营养、代谢疾病如脂肪代谢障碍等）也会引起肝细胞的脂肪变性，从而引发脂肪肝。同时，已有研究结果显示，NAFLD的发生与不良的饮食习惯，尤其是糖类（特别是果糖）的大量摄取有关。果糖是葡萄糖的同分异构体，是常见的食品添加剂。近年来，其消耗量正大幅增长。8000～10000年前，人均果糖的摄人仅为每年2kg左右，而到20世纪5

3、0年代，这一数字已达到45kg；在1997年，人均果糖摄入高达69kg。现在，果糖以其更甜的口感以及缺乏饱感已被广泛用于食品工业。在人体中，果糖通过小肠上皮吸收进入细胞及血液。与葡萄糖的吸收不同，果糖的吸收为非胰岛素依赖，即不会促进胰岛素的分泌。吸收后的果糖经血液转运至肝门静脉入肝，大部分果糖最终通过磷酸化作用分解，仍有小部分果糖在肌肉以及脂肪组织的己糖激酶的作用下参与供能。从20世纪60年代起，关于过分摄入果糖引起肝脏疾病(包括NAFLD)的研究已渐有报道。因而果糖在非酒精性脂肪肝发病中的相关机制

4、也逐渐受到关注。理论上的致病途径可分为间接途径和直接途径两种。前者是指过多的果糖摄入可能危害正常的代谢，从而增加了患NAFLD的可能；后者则可以表述为过量果糖可能造成直接的肝损伤。一、间接途径1．果糖与代谢综合征：代谢综合征是指肥胖、高血压、高血糖、脂代谢紊乱等代谢异常，是引发心血管疾病的危险因素。而代谢综合征以及与其相伴随的胰岛素抵抗被认为是NAFLD的主要致病原因。Huang等的研究结果显示高果糖会导致肝脏甘油三脂的积累增加（即肝的脂肪变）、葡萄糖以及酯类的代谢异常以及促炎因子的表达。在肝细胞体

5、外培养的实验中，他们发现果糖的摄入会改变初级肝细胞以及G2肝癌细胞中葡萄糖刺激的乙酰CoA羧化酶、磷酸丝氨酸激素敏感脂肪酶、甘油三酯脂肪酶的表达。在高果糖饮食小鼠与高葡萄糖饮食小鼠和正常饮食小鼠对照实验中的结果显示，高果糖会促进甘油三酯的从头合成及释放。该研究为果糖介导的高甘油三酯血症的机制探索提供了新的角度，同时提出果糖的吸收是脂肪疾病的治疗新方向。D'Angelo等在对大鼠的实验中发现果糖的摄入会导致胰岛素抵抗。他们分别对高果糖饮食和正常饮食8周的雄性大鼠检测，空腹血糖分别为(171±10)mg

6、/dl和(120±10)mg/dl，血浆胰岛素(1.8±0.5)ug/L和(0.7±0.1)Ug/L，血浆甘油三酯(39±2)mg/dl和(30±2)mg/dl，均为高果糖大鼠较高。利用高胰岛素正糖钳夹技术测得，为达到相同血糖，高果糖组与对照组大鼠每分钟所需注射葡萄糖量分别为(22.9±3.6)mg/kg和(41.5±2.9)mg/kg。2．果糖与肝脏酶调节异常：持续的高果糖摄入会增加肝脏代谢的负担。在肝细胞中，果糖在果糖激酶的催化下消耗一分子三磷酸腺苷转化为1-磷酸果糖，因而大量的果糖摄入会因三磷

7、酸腺苷的迅速消耗而给肝脏带来巨大的代谢压力。脂肪酸合成酶催化脂肪酸生物合成过程的最后一步反应，是衡量肝脏从头合成脂肪酸能力的关键因素。Ouyang等在对49名非肝硬化的NAFLD患者以及24名正常人的研究中发现，NAFLD的果糖消耗量是对照组的2～3倍，且在对部分患者的研究中，肝脏果糖激酶mRNA以及脂肪酸合成酶mRNA表达显著增加。3．果糖与铜缺乏症：铜是一种具有氧化还原活性的过渡金属，在细胞抗氧化防御、脂质过氧化以及线粒体功能的执行中有非常重要的作用。铜的缺乏与动脉粥样硬化有着密切的关系，另外还

8、通过氧化还原敏感的信号通路与脂肪肝浸润密切相关。为了探求铜在果糖诱导NAFLD中的作用，Song等进行了相关的动物实验，他们选取雄性离乳大鼠，分为4组，以饲料铜含量（足量／极少量）和饮水果糖含量(w/v)(0/30%)作为变量进行实验。4周后，检测大鼠肝细胞内铜铁含量、肝脂肪变程度、肝损伤程度以及十二指肠铜转运体-1的含量。结果显示，喂食果糖会大幅减少肝细胞内铜的含量，同时显著增加铁的含量。通过对天冬氨酸转氨酶和甘油三酯的测定，发现肝脏损伤以及脂肪积累在极少铜和果糖暴