抗凝作用机理及进展

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1、抗凝药物的作用机理及进展北京医院心内科季福绥2012-06-02抗栓治疗靶目标:包括凝血酶,血小板和纤维蛋白抗凝治疗组织因子胶原抗血小板阿司匹林磺达肝癸钠血浆凝血级联反应ADP血栓素A2氯吡格雷促凝血酶原普拉格雷AZD6140LMWHATFactorGPIIb/IIIa肝素Xa构象激活ATGPIIb/IIIaTRA抑制剂凝血酶血小板聚集比伐卢定纤溶酶原纤溶酶血栓从普通肝素到磺达肝癸钠-比伐卢丁普通肝素的发现2000万人/年使用肝素1916年Mcleanfat-solublesubstances,fromlivertissuesthatinhibit

2、edbloodcoagulation.WilliamHenryHowell.TheJohnsHopkinsUniversity肝素的首次临床应用1938,Dr.Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebitiswithanexperimentalnaturalanticoagulantcalledheparin,isolatedfromanimalorgans.TheconditionofDr.Wright'spatientimprovedintwoweeks.肝素作用机制的研究历程1968-73肝素通过AT发

3、挥作用（肝素纯化凝血瀑布）1976肝素只有部分与AT结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点肝素通过AT发挥抗凝作用接触性血栓途径自身血栓途径XIIaVIIa-IIIXIa抗凝血酶III肝素(AT)IXaVIIIaXaVaIIa纤维蛋白原纤维蛋白谁是肝素与AT的特殊结合位点切碎普通肝素－低分子肝素的发明UFHLMWH物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶高亲和力结构人工改建的戊糖序列--磺达肝癸钠1988年SR90107Aandlate

4、rfondaparinux1995年开始临床研究肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠1.蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无2.生物利用度(SC)15-30%90%100%3.激活血小板强弱无4.血小板4因子中和强弱无5.肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%6.监测抗凝活性常规非常规不需要7.骨质疏松症高低无8.清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏9.半衰期（SC)2h3-5h17h10.根据体重调整需要需要不需要11.鱼精蛋白中和可以部分不可以抗凝药物的临床循证过程>60000例患者预防VTE治疗VTE治疗ACS骨科

5、大手术PENTATHLONPENTATHLON2000治疗DVT和PE治疗NSTEMI和STEMIPENTAMAKSREMBRANDTPENTALYSEEPHESUSMATISSE-DVTPENTUAPENTHIFRAMATISSE-PEASPIREOASIS5PENTHIFRAPLUSOASIS6内科患者ARTEMIS腹部手术PEGASUSAPOLLO血栓的形成－血管收缩13血栓的形成－血小板粘附与聚集14血小板粘附与聚集活化血小板形态血栓的形成－凝血系统激活17血栓的形成－红细胞参与血栓延展18动脉血栓形成高流速、高度依赖血小板TM动脉PGI2

6、预防和治疗动脉系统血栓抗血小板+抗凝治疗静脉血栓形成低流速对血小板依赖程度很低TM静脉PGI2预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主动静脉血栓的构成动脉静脉FibrinRBCsPlateletsFibrinRBCsPlatelets白血栓红血栓RBCs,redbloodcells.血栓的类型•动脉系统血栓形成•高度依赖血小板•抗血小板+抗凝治疗•心腔内血栓形成•对血小板依赖介入动静脉之间•高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗•静脉系统血栓形成•对血小板依赖较低•抗凝治疗为主对传统凝血模式的质疑内源性凝血系统外源性凝血系统XIIaVIIa-IIIX

7、IaIXaVIIIaXaVaIIa纤维蛋白原纤维蛋白凝血机制的新认识内源性凝血系统外源性凝血系统XIIaVIIa-IIIXIaIXaVIIIaXa血小板激活VaIIa纤维蛋白原纤维蛋白修订的凝血模式内源性凝血系统外源性凝血系统XIIaVIIa-IIIXIaIXaVIIIaXa血小板激活VaIIa纤维蛋白原纤维蛋白新的血栓分类接触性途径组织因子途径（接触性血栓）（自身性血栓）XIIaVIIa-IIIXIaIXaVIIIaXa血小板激活VaIIa纤维蛋白原纤维蛋白新的血栓分类接触性途径组织因子途径（接触性血栓）（自身性血栓）XIIaVIIa-IIIXI

8、aIXaVIIIaXa血小板激活VaIIa纤维蛋白原纤维蛋白两类血栓的特点有很大区别接触性血栓自身性血栓XII因子缺乏自身