抗凝药物新进展

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1、新型口服抗凝药(NOAC)治疗心房颤动新进展一概述心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万），我国房颤患者估计在1000万人以上。房颤的患病率与年龄密切相关，80岁以上老年人患病率接近10%。随着我市人口老龄化的加速，房颤患者人数也将急剧增大。研究表明，房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％-25％。房颤患者发生脑卒中的风险是正

2、常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病。预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标，口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2.0-3.0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2.0则不能达到预防血栓栓塞的目的。阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％。其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板

3、治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。在过去的40多年时间里，以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原，从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效。首先，华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制。各种遗传和环境因素如食物、药物均会影响华法林抗栓的效果及其安全性，从而要求患者必须频繁监测INR

4、，以确保抗凝治疗窗内时间（TTR）即有效抗凝时间达到60%以上才会获益。很多患者对于华法林的获益认识不足，而对于出血的风险非常恐惧，再加上监测和调整剂量方面的不便和麻烦，依从性非常不好，自行停药的比例非常高。据欧洲的Garfield注册研究，欧洲房颤患者长期使用华法林的比例不超过50％，而国内房颤抗凝比例更低，不足10%。其次，华法林抗凝在某些特定人群的应用存在争议。如高龄房颤患者，日本的研究认为抗凝强度维持在INR2.2－3.0时颅内出血的危险显著增加，华法林抗凝治疗强度在INR1.5-2.1更为安全。我国香港学者进行的研究以及胡大一教授牵头的房颤抗凝研究，均未证实这

5、一结果。而美国的研究资料表明，抗凝强度范围在INR2.0－3.0时亚裔房颤患者发生颅内出血的危险是白人的4倍。这些不一致的研究结果使得我国医生在房颤抗凝治疗强度选择中进退两难，无据可依。近年来研制的新型口服抗凝血药物（NOAC）疗效肯定，安全性高，使用方便且无需监测，并且多已完成3期临床试验，获得良好的询证医学证据，被多个国家及地区食品药品监督部门批准临床应用。目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服Ⅱa和Ⅹa因子抑制剂，前者有达比加群，后者包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子，抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰

6、期较短，具有良好的剂效关系，与食物和药物之间很少相互作用，常规使用无需监测，可以减少或者避免因用药不当造成的效果下降或者出血不良反应，且剂量个体差异小只需固定剂量服用，对医生及患者均极为方便。二新型口服抗凝药物介绍及其3期临床试验结果1.IIa因子抑制剂-达比加群酯(Dabigatran)1.1达比加群酯的作用机制和药代动力学达比加群酯为前体药物，口服后经非特异性酯酶转化为活性代谢产物-达比加群。作为一种直接凝血酶抑制剂，达比加群以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（IIa因子）活性，不仅可与游离型IIa因子结合，还可与血栓结合型IIa因子结。阻断IIa因子也就阻断了凝血瀑布

7、反应的最后步骤。达比加群酯与经肝脏P450同工酶代谢的药物很少有相互作用。口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为6％-7％。吸收迅速，2小时内达最大血药浓度（Cmax）。达比加群的平均半衰期12～14小时，2～3天后达稳态。肾功能不全时半衰期延长,重度肾功能不全（CrCl＜30ml/min）禁忌应用达比加群酯。1.2达比加群酯的临床研究达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者的疗效和安全性在RE-LYS试验中得到验证[1]。RE-LY试验是一项随机的非劣效性临床研究，在全球44个国家的951个中心入选伴有至少一项卒中风险的房颤患者18113例，随机