抑制中枢神经系统的药物

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1、抑制中枢神经系统的药物镇静催眠药、抗癫痫药和精神障碍治疗药Sedative-hypnotics,AntiepilepticsandPsychotherapeuticDrugs第一节镇静催眠药Sedative-hypnotics第二节抗癫痫药Antiepileptics第三节精神障碍治疗药PsychotherapeuticDrugs镇静催眠药Sedative-hypnotics苯二氮卓类药物Benzodiazepines巴比妥类药物Barbiturates其它类药物1.苯二氮卓类药物Benzodiazepines发展及结构类型构效关系作用机制体

2、内代谢理化通性代表药物：地西泮1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型①1960’年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。②具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核。1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型③氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物（60年），副作用小，其发现纯属偶然目标产物误认产物1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型④经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物R1R2R3R4XNamesC

3、H3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型⑤在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型⑥在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短

4、，碱性较强咪达唑仑Midazolam氯普唑仑Loprazolam1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型⑦在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型⑧以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑Brotizolam苯二氮卓类药物的结构类型2)

5、.苯二氮卓类药物的构效关系A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降2).苯二氮卓类药物的构效关系B环（1）＊是活性必需结构＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团＊2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降2).苯二氮卓类药物的构效关系B环（2）＊3位引入羟基使毒性下降＊4,5位双键饱和，活性下降＊5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低＊1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性2).苯二氮卓类药物的构效

6、关系C环＊是活性必需结构＊2′位引入吸电子基，活性增强Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其他取代基无论引入到2’、3’或4’位，均使活性降低2).苯二氮卓类药物的构效关系3位手性中心与B环构象，对映体活性强弱，假平伏键3).苯二氮卓类药物的作用机理中枢神经抑制性递质－氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。苯二氮卓受体与GABA受体复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生

7、中枢抑制的药理作用。苯二氮卓受体拮抗剂用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除氟马西尼Flumazenil单独使用无活性4).苯二氮卓类药物的体内代谢5).苯二氮卓类药物的理化通性空气中稳定，酸、碱中受热水解6).苯二氮卓类药物的代表药物地西泮Diazepam口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性ChemicalnameofDiazepam7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one3H-or1H-1,

8、4-Benzodiazepine1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro