专题三药物作用的分子药理学基础

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1、第三章—药物作用的分子药理学基础第一节受体第二节药物—受体相互作用的化学本质引言结构特异性药物发挥药效的本质是药物和受体的有效接触，进而引进构象的改变，触发机体微环境产生与药效相关的一系列生物化学反应第一节受体一、受体概念二、药物作用于受体的基本特征三、受体的调节受体的概念起源20世纪初，Langley分别于1878年和1903年在研究阿托品和匹罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌的作用中发现，这些药物通过作用于生物体内的某些“接受物质”（以后又有人称之为“作用点”）而起效的，并且认为药物必须先与之结合才能产生作用一、受体概念受体的概念是细胞膜上或

2、细胞内能特异性识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的生物大分子及其复合物，多数是蛋白质（糖蛋白）能与受体呈特异性结合的生物活性分子称配体，如激素，生长因子，神经递质，药物，毒物等环状受体配体依赖性离子通道，由4-5个亚基构成，每个亚基由4-5个α－螺旋跨膜组成由于科学技术的发展使得对受体的分离和鉴定成为可能，这样可以直接认识受体，例如通过超速离心技术分离细胞及其亚细胞结构；以放射性同位素标记和放射自显影技术对受体进行提纯、鉴定或定位，再以化学方法确定其立体分子结构等二、药物作用于受体的基本特征药物与受体结合引起一系列生理生化反应，如受体

3、蛋白本身构象变化、细胞膜通透性变化、酶活性的变化、能量代谢变化等的特征药物与受体相互作用有以下特征：（一）特异性与敏感性特异性指受体具有识别特定药物的能力敏感性指微量药物作用于受体即可产生明显的效应（二）、可逆性与饱和性可逆性指大多数药物与受体的结合是可逆的，即药物及可以与受体结合也可以解离饱和性指细胞受体的数量是一定的，当药物达到一定浓度时，即使再增加药量，效应也不再增加。受体是决定药物剂量与效应关系的基本因素。（三）、受体决定药物作用的选择性抗精神病药氯丙嗪阻断多巴胺受体产生抗精神失常作用；阻断肾上腺素受体，引起血管扩张，产生降压作用。（四）

4、、药物对受体的调节受体的调节可分为两种方式，即数量的调节（向下调节、向上调节）和敏感性的调节（敏感性降低、敏感性升高）长期应用受体激动药可使受体的敏感性降低或受体数量下调，导致激动药效果下降；例：胰岛素长期应用受体拮抗药或反向激动药可使受体的敏感性升高或受体数量上调，再次应用激动药时药物效应增加，例：耐药性突然停药造成严重的不良反应：b受体激动药不能突然停药：哮喘b受体拮抗药也不能突然停药：高血压危象受体的分类与结构功能G蛋白偶联型受体离子通道型受体酪氨酸激酶偶联受体具有酶活性的受体核受体1.G蛋白偶联型受体（Gprotein-coupledre

5、ceptor，GPCR）结构：单一肽链形成7个跨膜-螺旋结构这类受体与配体结合后，使G蛋白活化并触发合成特定的生物分子即第二信使某些神经递质、激素、肽类和胺类的受体多属于这一类2.离子通道型受体（ion-channelreceptor）结构：由多个亚基组成，每个亚基有4个跨膜区域，氨基端和羧基端均游离在胞外这类受体本身是离子通道，与配体结合后，通过其构象的改变，使离子通道开或关，影响离子的通透性，激发细胞内信号转导。某些神经递质的受体属于这类3.酪氨酸激酶偶联受体（tyrosinekinase-linkedreceptor）这类受体与配体结合后

6、，受体的结构发生变化，其胞质部分与酪氨酸激酶结合并使后者激活，从而产生信号转导。细胞因子、干扰素、生长因子等的受体属于这类。4.具有酶活性的受体（enzyme-linkedreceptor）这类受体本身是酶蛋白，当它与配体结合后，本身被激活并催化底物反应，从而产生信号转导。有的受体具有GC活性，有的具有磷酸酶活性，还有的具有蛋白激酶活性5.核受体（nuclearreceptor）位于核内，本质是DNA结合蛋白，与配体结合被活化后，影响特定基因的表达。（1）甾类激素受体：包括皮质醇、醛固酮、雄激素、孕激素等激素的受体（2）非甾类激素受体：有甲状腺激

7、素受体、维A酸受体、维生素D3受体及前列腺素受体（3）孤儿受体：是一类目前还没找到相应内源性配体的受体三、受体的调节（一）受体调节的机制1.受体失活(receptorinactivation)通过化学修饰或改变受体，如磷酸化，使受体与下游蛋白隔离2.受体隐蔽（receptorsequestration）暂时将受体移到细胞内部。3.受体向下调节（receptordown-regulation）通过内吞作用，将受体转移到溶酶体中降解。4.受体向上调节（receptorup-regulation）受体合成增加（二）受体调节的意义1.脱敏现象是指连续使用

8、受体激动剂后较短时间内组织的反应降低或消失。2.产生耐受性即某些药物在连续使用后，必须逐渐增加药物剂量，才能维持药效。3.产生依赖性即在