第三章外周神经系统药物

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1、第三章外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs传入神经外周神经传出神经外周神经系统药物传入神经局麻药传出神经(受体)拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药抗肾上腺素药组胺—受体:H1、H2、H3拮抗剂§1.拟胆碱药CholinergicDrugs乙酰胆碱:化学递质运动（躯体）神经交感神经节前神经元全部副交感神经乙酰胆碱的生物合成:在突触前神经细胞内生物合成，贮存在囊泡中丝氨酸胆碱乙酰辅酶A乙酰胆碱的释放、代谢:突触前膜突触间隙突触后膜乙酰胆碱的失活:(酯酶水解)酶的复能需要几十毫秒胆碱药的分类胆碱能神经系统药物拟胆碱药抗胆碱药胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂胆碱受体分类胆

2、碱受体（与乙酰胆碱结合的受体）M-胆碱受体N-胆碱受体副交感神经节后纤维神经节细胞和支配的效应器细胞膜上骨骼肌细胞膜上毒蕈碱(Muscarine)尼古丁(Nicotine)M样作用N样作用一、胆碱受体激动剂氯贝胆碱(BethanecholChloride)(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵S构型活性＞R构型发现1.乙酰胆碱是神经化学递质，具有十分重要的生理作用.但在胃、血液中易水解对M-受体和N-受体均有作用选择性、稳定性不高，生物利用度低。乙酰胆碱无临床实用价值。希望得到：性质稳定，较高选择性2.以乙酰胆碱为先导化合物，进行构效关系的研究:（1）季铵基部分:①活性

3、必需②N上甲基取代最好（2）亚乙基桥部分:①两个碳原子　“五原子规则”②α-碳甲基取代(N)③β-碳甲基取代(M)氯醋甲胆碱：防止心动过速，非首选（3）乙酰氧基部分:①丙酰基、丁酰基高碳同系物取代时，活性降低。　“五原子规则”②乙酰基上氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，则转变为抗胆碱作用③乙酰胆碱易水解，用不易水解的基团取代卡巴胆碱：可以口服，且作用强而持久3.氯醋甲胆碱和氯化氨甲酰基胆碱的最佳组合—氯贝胆碱:作用及临床用途:氯贝胆碱为M胆碱受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心血管系统几乎无影响，且作用时间延长。用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。拟

4、胆碱药的构效关系:βα毛果芸香碱　(Pilocarpine)*又名：匹鲁卡品，3S,4R*M-R激动剂:汗腺、唾液腺分泌↑瞳孔缩小,眼内压↓*临床用其硝酸盐，用于原发性青光眼。毒蕈碱(Muscarine)3个手性碳M-R激动剂M-R激动剂开发前景AD(Alzheimerdisease)阿尔茨海默病认知障碍疾病老年性痴呆:大脑胆碱能神经元变性→中枢乙酰胆碱释放减少→M1受体刺激不足→认知减退选择性中枢拟胆碱药是较有前途的药物之一二.乙酰胆碱酯酶抑制剂:(AChEinhibitors)抗胆碱酯酶药—间接拟胆碱药经典:用于重症肌无力和青光眼非经典:用于抗老年性痴呆溴新斯的明:(Neostigmi

5、neBromide)化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰基氧基]苯铵3-[[(Dimethylamino)-carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide结构特点-合成:发现:Neostigmine来自于对毒扁豆碱的结构简化:毒扁豆碱(Physostigmine）又名：依色林（Iserine)西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱，是临床上第一个抗胆碱酯酶药。曾用于青光眼的治疗。因为分子中没有季铵离子，易透过血脑屏障→中枢拟胆碱作用,现急诊用于中枢抗胆碱药中毒的解毒剂.可能对AD有效Physostigmine的结构改造:芳

6、香胺代替三环结构,合成更为容易并引入季铵离子N,N-二甲基氨基甲酸酯取代N-甲基氨基甲酸酯Neostigmine溴吡斯的明和苄吡溴铵理化性质1、性状白色结晶性粉末，无臭，味苦。极易溶于水,水溶液中性，易溶于乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚2、水解性:碱性下水解(酯)红色体内代谢:*口服剂量>注射剂量(口服被破坏)(溴新斯的明)(甲硫酸新斯的明)*代谢产物：溴化3-羟基苯基三甲铵乙酰胆碱与酯酶活性部位结合示意图作用机制:需要几分钟临床用途溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂。用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留。大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等可用阿托品对抗苄吡溴铵:(BenzpyriniumBrom

7、ide)可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆的胆碱酯酶抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢在相当长时间内造成AChE的全部抑制有机磷毒剂使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡多用作杀虫剂和战争毒剂抗老年痴呆药(非经典)经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是AChE催化反应的底物非经典的抗胆碱酯酶药:药物对AChE的亲和力比乙酰胆碱更强，药物本身不是AChE催化反应的底物，只是在一段时间内占据了酶的活