ctd格式申报资料中原料药及制剂的稳定性案例分析

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1、CTD格式申报资料中原料药及制剂的稳定性案例分析主讲人：程帆2013年6月CTD格式申报资料中原料药及制剂的稳定性案例分析一、原料药稳定性案例分析二、制剂稳定性案例分析三、稳定性研究技术要求一、原料药稳定性案例分析1、基本要求稳定性研究是原料药质量控制研究的重要组成部分，是通过设计一系列试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。按照稳定性指导原则的要求进行相关的研究工作。重点考察实验设计的合理性，样品是否具有代表性，结论是否科学、合理，贮藏条件、有效期的依据是否充分。原料稳定性案例2、案例分析3.3.S.6包装材料和容器3.3.S.7稳定性3.3.S.7.1稳定性总结3.3

2、.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案3.3.S.7.3稳定性数据原料稳定性案例3.3.S.6包装材料和容器（申报资料p538-541）申报资料：评价：本品采用的内包材为药用聚乙烯膜/袋，外套复合膜袋，再置于铝听内，均为原料药常用的包装材料。影响因素试验结果显示本品无需特殊包装，加速和长期试验结果显示了以上包装的可行性。包材来源合法：包材的供应商、注册证和质量标准。原料稳定性案例3.3.S.6包装材料和容器技术要求：包装材料选择的依据是否充分，是否为常用包材。包材来源：是否提供了供应商、注册证、质量标准等信息。关注包材选择的合理性。原料稳定性案例3.3.S.7稳定性

3、（申报资料p542-557）评价：样品信息：比较全面，明确了批号、批量、生产日期、生产地点、批次类型(是否为商业批次或放大批次)、包装。稳定性研究均采用商业批次样品，符合要求。原料稳定性案例3.3.S.7稳定性试验设计：按照指导原则的要求，试验设计比较全面，进行了4500LX光照、60℃高温、90%RH高湿放置10天的影响因素试验，40℃/75%RH加速试验6个月和25℃/60%RH长期试验6个月，研究内容全面。HPLC图符合要求。稳定性承诺和方案：可以接受。原料稳定性案例3.3.S.7稳定性结论：根据稳定性研究结果确定贮藏条件及有效期。贮藏条件：影响因素试验结果表明

4、本品较稳定，确定贮藏条件为密封保存，与已批同品种一致；确定采用药用聚乙烯膜/袋包装，为原料药常用包装。有效期：要求24个月的有效期。原料稳定性案例3.3.S.7稳定性存在问题：1、考察指标中未包括晶型方面的指标，需结合质量研究进一步确定是否合理。2、本品加速和长期试验中总杂质测定结果下降明显，数据如下，应研究分析原因给予合理解释。3、有效期：目前公提供6个月长期留样试验数据，尚不支持其申请的24个月有效期，应补充提供后续稳定性研究数据并关注总杂质的变化情况。原料稳定性案例3.3.S.7稳定性技术要求：按照“化学药物（原料和制剂）稳定性研究技术指导原则”，关注稳定性研究

5、内容是否全面，各项研究的试验条件是否合理，考察指标是否全面，研究用样品的生产规模情况，是否具有代表性。稳定性研究结果：是否提供了具体的检测数据，各项考察指标是否稳定及变化情况，是否对试验结果和数据进行了合理的分析。HPLC图谱是否规范、符合要求。确定的内包材、贮藏条件、有效期是否合理。原料稳定性案例3、小结：原料药稳定性是基于对原料药及其生产工艺的系统研究，通过设计试验获得原料药质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。1、前言制剂稳定性研究——目的——试验

6、设计——结果的分析评估二、制剂稳定性案例分析和技术要求研究目的——基于对原料药特性及制剂处方工艺的研究和理解——通过设计试验获得制剂质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光照等）影响下随时间变化规律——为包装、贮藏条件和有效期的确定提供支持信息试验设计——通过设计一系列试验揭示制剂的稳定性特性——通常包括：强制条件试验加速试验（中间试验）长期试验开启后稳定性试验等结果的分析评估——因稳定性试验样品批次间数据的变异会影响生产产品在有效期内符合质量标准的把握度——故应根据试验样品的降解及批次间的变异程度，对稳定性试验结果进行分析评估如稳定性数据显示降解与批次间变异均非常

7、小—从数据上即可明显看出拟定的有效期是合理的—则不必进行统计分析如数据显示制剂有降解，且批次间有一定的变异—则需通过统计分析的方法确定其有效期2、稳定性研究案例分析3.2.P.7稳定性3.2.P.7.1稳定性总结3.2.P.7.2上市稳定性承诺和稳定性方案3.2.P.7.3稳定性数据3.2.P.7.1稳定性总结（2）研究内容（3）研究结论内包材铝塑贮藏条件密封，常温（10-30℃）保存有效期24个月对说明书中相关内容的提示无点评（申报资料p193-200）：—稳定性试验样品的批量较小（800片、3.5万片）—长期试验仅有12个月数据，未对试验结果进行