清除偶联反应中钯残留方法的研究进展

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1、中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2016,47(6)··789综述与专论清除偶联反应中钯残留方法的研究进展殷跃凡，胡涛*，刘延磊，张海波(扬子江药业集团有限公司，药物制剂新技术国家重点实验室，江苏泰州225321)摘要：钯催化的偶联反应在化学原料药合成中应用十分广泛，而重金属钯的残留问题日益受到关注，过量残留的金属钯会损害人身体健康，控制原料药中重金属钯含量是工艺开发过程中必不可少的一个环节。本文综述了近年来报道的清除钯残留的方法，主要包括蒸馏、重结晶、物理吸附和络合，

2、并举例说明各种方法在制药工业的应用。关键词：偶联反应；工艺开发；清除；钯残留；综述中图分类号：TQ46文献标志码：A文章编号：1001-8255(2016)06-0789-13DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2016.06.027ResearchProgressoftheMethodsofRemovingPalladiumResidualProducedbythePalladium-CatalyzedCouplingReactionYINYuefan,HUTao*,LIUYanlei,ZHANGH

3、aibo(YangzeRiverPharmaceuticalGroupCo.,Ltd.,StateKeyLab.ofAdvancedPharmaceuticalFormulationwithHighTechnology,Taizhou225321)ABSTRACT:Thepalladium-catalyzedcouplingreactionwaswidelyusedinsynthesizingactivepharmaceuticalingredient(API).Themoreattentionwaspaidtot

4、heissueofthepalladiumresidualinAPI.Thispaperwillsummarizethemethodstoremovepalladiumresidualincludingdistillation,recrystallization,physicaladsorptionandcomplexation,andillustratesomepracticalapplicationsinthepharmaceuticalindustry.KeyWords:couplingreaction;ch

5、emicalprocess;removal;palladiumresidual;review在有机合成中，过渡金属催化的交叉偶联反应重金属钯在金属催化剂风险级别分类管理中被归为是构建碳-碳键或碳-杂原子(N、O、S)键的一个第一类中的1A亚组，欧洲药品评审局(EMEA)在常用方法。该类反应因其反应条件温和、收率高等2008年颁发了金属催化剂或金属试剂残留量限度规特点，常用于合成具有复杂结构的天然产物和生物定的指导原则，对钯含量限度进行了规定，在药品大分子，涉及生物医药、精细化工及功能材料等多中日允许暴露量(Perm

6、ittedDailyExposure，PDE)[1—3]-6个领域。过渡金属催化剂能高效地催化合成复口服为100g/d，浓度为10×10；注射为10g/d，-6杂化合物，减少合成步骤，降低化学废物的产生。浓度为1×10。清除残留在API中的重金属钯越来而金属钯类化合物作为铂族元素催化剂在医药合成越受到医药研发工作者的重视，本文主要对目前医领域应用极为广泛，尤其是作为均相体系中的偶联药工业上普遍采用的清除API中残留钯的方法进行反应催化剂，但在反应完成后会部分残留在API中。综述。1去除方法收稿日期：2015-1

7、1-25根据在偶联反应过程中所使用的钯催化剂的形作者简介：殷跃凡(1977—)，男，硕士，从事新药开发与合成工艺研究。态，可以将其分为非均相催化反应和均相催化反应。Tel：0523-869750061.1非均相催化反应E-mail：yinyuefan@163.com通信联系人：胡涛(1975—)，男，工程师，从事药物化学研究。利用负载在活性炭上的钯催化氢化的例子在合Tel：0523-86975069成上屡见不鲜，而利用负载在炭、氧化铝、硅铝酸E-mail：hutao@yangzijiang.com··中国医药工业杂

8、志790ChineseJournalofPharmaceuticals2016,47(6)-6盐微孔分子筛、二氧化硅等载体上的钯进行的交叉于1000×10。研究人员后来发现，改用5％钯炭-6[9—10]偶联也有一些经典案例，许多研究人员均做过相关催化效果很好，且钯残留小于20×10。[4—6]综述。此类非均相催化偶联反应完成后，由于非均相催化剂在医药工业上的