学习写立项依据

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1、（一）立项依据与研究内容1.项目的立项依据（一）研究意义乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，以往以欧美国家高发，但是在我国女性中的发病率也逐年以3%的速率增加，上海等地的发病率已经接近了某些欧美国家和地区。由于目前对于乳腺癌发病机理的认识还不够清楚，我们难以降低乳腺癌的发病率和促进相关防治手段的更新进步。虽然以往许多学者对乳腺癌的高发危险因素进行了详细的调查研究，但是对于这些因素如何引起乳腺癌却知之甚少。如果我们从干细胞的自我更新调控Wnt信号途径方面入手，有可能找到乳腺癌发生的关键环节，用以减少

2、乳腺癌的发病率和提供乳腺癌防治的新靶点（个人觉得，这一句话写得很突兀，和前面几乎没有联系）。据此，本研究拟以乳腺干细胞和Wnt信号途径作为研究对象，揭示乳癌发生过程中Wnt信号途径相关蛋白和相关基因表达的变化情况，明确相关改变影响乳腺干细胞自我更新调控的作用机理，阐明引起乳腺上皮干细胞发生恶性转化的关键因素，为防治乳腺癌提供新思路和理论依据。（二）国内外研究现状如何才能更好地防治乳腺癌，最重要的就是清楚乳腺癌的关键发病机理和诱发因素。在诱发因素方面，已经明确雌激素水平、高脂饮食等多种因素和乳腺癌

3、发生有关；在发病机理方面的研究发现，肿瘤的染色体具有非整倍性（染色体数量和/或结构改变），提示肿瘤的产生与染色体不稳定性和大量基因突变有关[1～2]。但是仅用原癌基因和抑癌基因突变的分子机制无法明确地解释乳腺癌的发病机理，并且有研究者提出质疑：大量基因突变究竟是肿瘤的原因还是结果？（这个问题，直到整个标书看完了，也没有找到对应的答案。后面又如何衔接到干细胞去的？也没有很好的交代。）1、干细胞自我更新与肿瘤发生随着肿瘤干细胞的提出和发现，干细胞在肿瘤发生中的地位开始成为大家关注的热点。肿瘤细胞与干

4、细胞之间存在着惊人的相似性：具有自我更新能力和相似的生长调控机制，用以维持克隆生长。Wnt、Hh信号途径是目前发现与干细胞的增殖分化密切相关的信号传导途径，并且与肿瘤发生发展有密切关系。上述途径被激活后可以启动干细胞的自我更新和组织修复，但是持续激活则可以引起干细胞发生恶性转化，导致肿瘤的发生[3]（见下图）。不但以往的肿瘤分子流行病学研究中已经观察到一些可以促进Hh或Wnt信号途径活化的家族性突变和多种人、鼠的肿瘤发生有关，同时也已经有研究表明肿瘤干细胞起源于正常组织干细胞，因为两者具有相同的

5、表面标志[4～5]。这些发现为我们重新认识肿瘤的起源，以及制定有效的肿瘤防治策略开辟了新的视角，提供了新的思路。（肿瘤细胞、干细胞、肿瘤干细胞三者间关系没有阐明，干细胞分很多种，起码可以分成体干细胞和胚胎干细胞，不同条件下，具有定向或多向分化潜能，肿瘤细胞与其的相似性恐怕差的还是很远；即使肿瘤干细胞也会存在类似的区别。因此这里的交代很含混。）2、乳腺干细胞与乳腺癌干细胞乳腺干细胞和成人乳腺组织的增生（青春期和怀孕哺乳期）、更新（月经周期性变化）以及乳腺癌发生关系密切。正常情况下，成人乳腺组织增生

6、和更新时，乳腺干细胞开始处于相对活跃状态，平时则处于相对静止状态；当体内外环境的改变导致乳腺正常的干细胞出现异常，发生恶性转化成为肿瘤干细胞时，就会导致乳腺癌的发生[6～7]。支持乳腺干细胞存在的实验证据来自KordonEC[8]的研究：一个乳腺干细胞可以构建出一个完整功能的乳腺组织；Al-Hajj[9]等在对人乳腺癌细胞亚群分选和动物移植模型研究中发现，仅有表面标志是Lin－CD44＋CD24－/low的乳腺癌干细胞才能复制出乳腺癌模型，其它的乳腺癌细胞即使大量接种也难以形成乳腺癌，证实乳腺癌

7、干细胞是乳腺癌的起源。也为我们进一步研究乳腺干细胞与乳腺癌的起源的关系提供了良好的研究基础。（如果这是08年前的基金，这样写可能不会遭受太多质疑，但是08年底有牛人用更好的敲基因小鼠证实过肿瘤干细胞不一定存在，将恶黑的细胞单个接种，同样也可以成瘤，从而挑战了肿瘤干细胞这个概念。乳腺干细胞变成乳腺癌干细胞，这样的提法似乎应该找更牛的文章做证据，乳腺干细胞和乳腺癌干细胞表面标志还是Lin－CD44＋CD24－/low么？乳腺干细胞和乳腺癌干细胞的区别在哪里？怎么知道乳腺干细胞变成了乳腺癌干细胞？）3

8、、Wnt信号途径与乳腺干细胞自我更新的调控Wnt信号途径的激活（见下图）始于Wnt效应子（目前已知有19个成员）和胞膜受体Fz、LRP5/6结合，促使β–catenin从复合体中解离出来并进入细胞核内，和Lgs、Pypopus、Tcf/LEF结合后促进靶基因（如CyclinD1、c–myc等）的表达。Wnt信号途径的抑制因子主要有SPRP、WIF、DKK、GSK3β、CK1a。在对干细胞自我更新调控研究中发现Wnt信号途径与乳腺组织的发育和癌变关系密切[10]。在鼠模型中通过转染使Wnt效应子活